先天性胆管扩张症继发恶性肿瘤的成因和防治要点

先天性胆管扩张症继发恶性肿瘤的成因和防治要点

李斌，邱智泉，张吉祥，姜小清

海军军医大学东方肝胆外科医院胆道一科 海军军医大学胆道恶性肿瘤诊疗中心（上海 200438）

引用本文：李斌, 邱智泉, 张吉祥, 姜小清. 先天性胆管扩张症继发恶性肿瘤的成因和防治要点. 中国普外基础与临床杂志, 2023, 30(1): 12-17. doi: 10.7507/1007-9424.202210051

李斌

外科学博士、生物学博士后。海军军医大学副教授、硕士生导师，第三附属医院（上海东方肝胆外科医院）副主任医师。兼任中国抗癌协会青年理事、中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会（第四届）常务委员/秘书长、科技部及上海市科技专家库成员，《中华肝胆外科杂志》编委会（第六届）、《中国普外基础与临床杂志》编委会（第六届）等（通讯）编委。以第一作者/共同第一作者/通讯作者发表SCI论文12 篇、中文核心期刊论文29 篇。主持国家自然科学基金、上海市科委等科研项目5项。作为副主编/执笔人完成《中国整合肿瘤诊治指南—胆囊癌》等多部临床诊疗指南及专家共识的制订工作；主编出版《胆道肿瘤临床诊疗聚焦》等多部学术专著。

摘  要

在遗传学背景影响下，胚胎发育阶段及出生后发生的胆管壁神经元数量减少、管壁肌纤维发育异常、前肠重复畸形、胆胰管汇合异常等复杂机制，会导致胆管病理性囊状扩张。先天性胆管扩张症作为一种胆管系统癌前病变，非合理的诊疗行为将会加剧胆管囊状扩张症病患发生恶性肿瘤的风险。掌握先天性胆管扩张症继发恶性肿瘤的成因、病理特点及早期确诊技术的局限性，有助于明晰先天性胆管扩张症的诊治要点，降低术后不良治疗事件发生率，规避继发恶性肿瘤的医源性风险。

先天性胆管扩张症（congenital biliary dilatation，CBD）是一种胆管畸形发育病变，又称为胆管囊肿，Vater和Ezler于1723年首次对其临床特点作出描述。2009年的文献[1]报道，世界范围内CBD发病率约为1∶（100 000～150 000），亚洲裔发病率高于其他族裔人群，约为1/1 000。随着超声、磁共振、内镜逆行胰胆管造影等影像学诊疗技术的发展，近年来CBD在患儿出生前及出生后的检出率和确诊率得到明显提高[2]，在既往报道相对低发的欧洲裔中CBD发病率也有提高[3]。国际上多采用Todani分型系统，将CBD分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa、Ⅳb及Ⅴ型[4]。其中Ⅰ型和Ⅳ型CBD在所有CBD疾病中占绝大多数[1]。研究[5]发现，炎症状态不仅贯穿于婴儿及成人后的CBD病程全程，甚至在出生前即可发生胆管炎症。持久的慢性胆管炎症不仅可继发黄疸、结石等疾患，还可继发严重影响病患生命健康的胆管系统恶性肿瘤，即先天性胆管扩张症继发性恶性肿瘤（malignant tumor secondary to congenital biliary dilatation，MT-CBD）。笔者结合相关研究进展和团队临床实践结果，对MT-CBD的成因和防治要点进行归纳总结。

1  MT-CBD的成因

1.1   CBD的发病机制

梳理CBD发病机制有助于更为深刻地理解MT-CBD相关机制及防范要点。虽然对CBD确切的发病机制尚未完全明晰，但先天性胆管节段性狭窄和胰胆管汇合异常是得到广泛共识的两种学说。前者又包括胆管壁神经元数量减少[6-7]以及肌纤维发育异常[8]两种主要机制，导致了胚胎发育阶段甚或延续至出生后胆管收缩失调和管腔内压力失衡和CBD的形成；胰胆管汇合异常是CBD另一主要学说[9]。在妊娠晚期阶段腹侧胰管未能退化会导致胎儿胰胆管汇合异常，能够诱发CBD形成，特别是在Todani Ⅰ型和Ⅳ型CBD中具有较高的胰胆管汇合异常（图1a）比例[1]。

图1　示CBD的多种形态图

a：CBD合并胰胆管汇合异常（箭头所指）；b：胆总管末端Todani Ⅲ型CBD（箭头所指）；c、d：磁共振胰胆管造影（c）及术中探查（d）见胆总管“憩室”样Todani Ⅱ型CBD（箭头所指），胆总管“憩室”样囊袋向胆囊窝方向漏斗样生长并与胆囊管交通

近年来，CBD的前肠异常发育机制和遗传学机制逐渐得到重视。胆管系统形态发育始于妊娠的第3～4周，由前肠远端部分的两个管状内胚层发出并形成[10]。研究[11]发现，胚胎阶段前肠闭锁可导致CBD、胆管闭锁等异常发育现象。胚胎发育阶段前肠重复畸形可导致食管、胃、十二指肠等脏器发生肠源性重复囊肿，发生于胆管的重复囊肿和胆管或十二指肠的重复囊肿可能导致了Todani Ⅲ型（图1b）、Ⅱ型（图1c、1d）CBD的发生[1]。

CBD发病具有族裔差异和家族性遗传学背景[12-13]，其多基因突变的增强效应以及亚裔人群中具有更高的CBD相关风险等位基因频率等遗传学背景，这或许能解释CBD在亚裔中多见，并且具有遗传异质性较明显、发病相对罕见、散发等流行病学特点[14]。Todani Ⅴ型CBD通常称为Caroli病，它可能与胚胎发育阶段胆管板重塑过早停止有关，也与常染色体隐性遗传和显性多囊肾具有相关性[1]。在肝外CBD和Caroli病中均发现与家族性腺瘤性息肉病相关的病例报道[15-17]。

1.2   MT-CBD临床流行病学特点及发病机制

20世纪80年代，CBD与胆管癌的相关性开始得到学界的关注[4, 18]。Sastry等[19]回顾性分析了78篇CBD相关文献报道，在5 780例患者中有434例（7.5%）发生MT-CBD，其中70.4%为胆管癌，23.5%并发胆囊癌。2018年一项荟萃分析[20]发现，在2 904例CBD中有312例（10.7%）发生MT-CBD，212例（7.3%）为初次诊治时即确诊MT-CBD，有100例（3.4%）CBD在接受外科手术后的随访期间发现MT-CBD，其中42例（42.0%）初次手术时仅接受了胆管引流手术而未实施病变胆管切除，36例（36.0%）初次手术时接受了“完整”切除病变胆管和胆管-空肠Roux-en-Y吻合术，单纯实施胆肠引流术后MT-CBD风险是联合切除病变胆管术式的4倍，并且Todani Ⅰ型或Ⅳ型病例表现出更高的MT-CBD风险。另有文献[10]报道，Caroli病（图2a）患中MT-CBD风险为7%～15%。笔者对上海东方肝胆外科医院2010年1月至2016年12月期间收治的875例CBD患者的资料进行回顾性分析[21]后发现，MT-CBD中胆管囊肿癌变者50例，其中胆管囊肿及残余囊肿癌变46例，初次手术的囊肿-肠腔吻合口癌变4例，初次手术未切除的胆囊发生癌变1例，合并十二指肠乳头癌、胰头癌各1例。

图2　示肝内外不同胆管部位MT-CBD

a：Caroli病，肝中叶近肝门区域囊肿癌变（红色箭头标示癌变囊肿；黄色箭头标示未癌变囊肿，部分合并囊腔内结石）；b：中央型CBD，肝门部胆管癌变伴肝内多发转移（红色箭头标示） 

节段性狭窄-囊状扩张的胆管导致持久的胆汁淤积状态，将会对胆管系统黏膜造成损伤和慢性炎症。长期持久的慢性胆管上皮炎症具有恶变的风险，反复的胆管炎和结石形成进一步加剧了癌变风险[22-24]，因此，病患多具有幼年发现、未治疗或非合理治疗以及成年后发生MT-CBD的临床特点[21, 25]。

合并胰胆管汇合异常时，无论是否存在CBD，在反流的胰液和胆汁混合物中，胆汁受胰酶激活后会导致胆管上皮系统黏膜损伤，诱发胆管或胆囊上皮发生癌变[26-27]，其疾病进展表现为上皮发生增生性改变，细胞增殖活性增强，进而导致上皮细胞癌基因和（或）抑癌基因突变、发生癌变的“增生—异型增生—癌变”的病理生理特点[28]。CBD时胆囊上皮会在受到胰酶炎性刺激下发生端粒缩短现象[29]，而端粒缩短与高恶性肿瘤风险密切相关[30]。在未合并CBD的胰胆管汇合异常患者人群中，胆囊癌和胆管癌发病率分别为36.1%和4%[31]。

华西医院团队的研究[32]发现，不同扩张形态的CBD分子特征存在差异，囊性扩张CBD样本中ERBB2 mRNA表达显著低于梭形扩张CBD样本；有研究[33-34]报道，ERBB2基因过表达和激活在胆囊癌和胆管癌中均发挥着关键性作用，提示梭形扩张CBD可能具有更高的癌变风险。

胆管系统腺瘤是一种癌前病变[35]，当合并CBD或胰胆管汇合异常时，炎性刺激下势必会加剧腺瘤癌变的风险[36-37]。

更为重要的是，随着CBD患者出生前及出生后筛查及确诊率的大幅提高，CBD已并非是一种临床罕见疾病，因非合理诊疗导致的MT-CBD医源性风险应得到重视[21, 38]。既往在CBD临床诊疗中存在两个误区：① 对无症状CBD临床观察即可；② 未充分理解彻底“切除病变胆管”及“胆-胰分流”的重要意义。由于CBD非合理诊疗的不良后果往往在早期阶段难以显现[21]，相关临床症状的隐匿性使病患甚至初次诊治医师认为疾病“已治愈”，丧失了定期及时复查及再次有效诊治的警惕性（图2b）。文献[20]报道，在Todani Ⅰ型或Ⅳ型病例中MT-CBD风险明显高于其他类型，对此笔者认为，不仅与上述这两型CBD发病率相对更高以及合并更高比例的胰胆管汇合异常有关，非合理诊疗的医源性因素也是重要原因。

2  MT-CBD的病理特点

腺癌是CBD胆管系统上皮癌变最为多见的病理类型，占比高达73%～84%，其次为未分化癌（15%～17%）、鳞状细胞癌（5%）和其他类型（1.5%）[1]。有研究[39]发现，CBD发生胆管壁乳头状腺癌的病理形态特征与管状腺癌不同，乳头状腺癌表现为扩张胆管内偏心定位息肉样肿块（图3a），多见癌灶广泛浅表扩散、同步性或异时性多中心生长。而管状腺癌多为胆管狭窄伴胆管壁不规则硬化增厚，与更易发生浸润性扩散和不良预后相关（图3b）。

图3　示MT-CBD两种主要大体病理形态及合并CBD的胆囊腺瘤和胆管腺瘤癌变

a：胆管囊肿胰腺段腔内偏心性恶性占位（红色箭头标示）；b：胆管囊肿肝门部厚壁性恶性占位（红色箭头标示）；c：一61岁女性患者的CT示胆总管囊状扩张伴胆囊腺瘤样占位并强化（箭头所示），病理示胆囊腺瘤癌变；d：一13岁女性患者，胆总管囊状扩张伴局部管壁结节占位（箭头所示），病理示胆管壁结节腺癌

依据CBD胆管病变范围的不同，MT-CBD可发生于胆管系统的任何区域。但笔者对MT-CBD的临床诊疗体会是，似乎在肝门部胆管、胆囊、胆总管末端等部位更为多见。CBD合并胆囊癌变，应与腔内胆汁流动缓慢区域、更易淤积、上皮损伤更为显著有关。发生于胆总管末端的MT-CBD，不仅与胰胆管汇合异常导致的胰腺段囊肿或残余胰腺段囊肿癌变高风险有关，还可能与既往未切除病变胆管而仅与空肠或十二指肠吻合后胆管“盲袋”以及受到淤积胆汁和反流肠液更为持久强烈的炎性刺激有关。但肝门部胆管是否为中央型CBD癌变的高危区域及其确切机制尚待更多研究明确。

此外，如前所述，合并CBD的胆囊腺瘤或胆管腺瘤均有发生MT-CBD的风险（图3c、3d）。

3  MT-CBD的防治要点

3.1   医患均需建立正确的CBD临床治疗理念—MT-CBD预防重于治疗

作为一类先天性胆管系统解剖结构异常发育性疾病，CBD除外科手术以外尚无其他有效治疗手段。因此，唯有正确理解CBD是一种“癌前病变”并针对不同类型CBD采取合理的手术治疗方案才能最大程度阻断“炎—癌”转化风险，消灭MT-CBD发生的隐患[40-41]。如前所述，某些CBD属于前肠重复畸形导致的肠源性囊肿，即使无临床症状的前肠重复畸形囊肿也具有恶变倾向[42]，因此，从不同病因学的视角，均体现了对无症状CBD积极手术治疗的合理性和必要性。

3.2   提高特殊类型CBD的诊断能力

在笔者268例CBD研究队列[21]中，有21.6%的CBD患者具有2次以上胆道外科手术史或消化内镜介入治疗史或外科手术联合消化内镜介入治疗史，12.7%曾接受过胆囊切除、胆道探查取石术，5.6%未接受过外科手术治疗而仅实施了消化内镜胆道探查取石、引流或内支架置入术，2.2%的患者仅实施了胆囊切除术，1.9%的患者曾因反复胆管炎发作而多次接受药物治疗而未进行外科手术或介入治疗。上述病患均未诉及在初次诊治过程中得到CBD的诊断。

依据Todani分型系统，Ⅰc型CBD多表现为肝外胆管的全程梭形或柱形扩张，扩张胆管可延及肝总管及左、右肝管汇合部[43]。Todani Ⅰa（胆总管全程囊状扩张、未延及肝总管）和Ⅰb型（胆总管节段性囊状扩张）较易通过影像学检查确诊，而Todani Ⅰc型CBD形态并非如Ⅰa、Ⅰb型影像学特征明显，当合并胆总管结石时更难以明确判断胆管扩张是由先天发育异常，抑或是因胆管梗阻导致的被动性扩张（图4）。在笔者268例CBD研究队列[21]中，依照Todani分型系统分类有140例Ⅰc型CBD既往未能得到确诊（图5a、5b），其中有52例病患仅接受了胆囊切除、胆道探查、消化内镜等单次或多次诊疗。CBD未能确诊或有效治疗，均埋下了MT-CBD的隐患。

图4　示基于胰胆管汇合畸形的CBD Todani 修订分型（2003）[43]

图5　示CBD既往未得到正确诊疗发生MT-CBD及胆管囊肿-空肠吻合术后发生MT-CBD的图片

a：一67岁女性Todani Ⅰc型CBD患者，具有多年反复右上腹隐痛不适史，既往未得到正确诊疗、左肝管癌变，就诊于东方肝胆外科医院的2年前外院超声示胆管扩张、无占位病灶而未进行治疗；就诊于东方肝胆外科医院时的MRI示肝外胆管、右肝管、左肝管扩张，肝总管与左、右肝管汇合处狭窄，左肝管近门静脉矢状部肿瘤性占位病灶（红色箭头标示）。b：一31岁女性中央型CBD患者，既往手术后残余胆管囊肿癌变。就诊于东方肝胆外科医院的3年前外院行肝外胆管囊肿切除、胆管-空肠吻合术；就诊于东方肝胆外科医院时的MRI示肝门部胆管肿瘤性占位（红色箭头标示），糖类抗原19-9（carbohydrate antigen，CA19-9）>1 000 U/L。c、d：一67岁女性患者，40年前确诊胆总管囊肿，于胆管囊肿中段前壁行囊肿-空肠Roux-en-Y吻合术，术中未切除胆囊，CT见胆囊管汇入胆总管处胆管壁增厚（c），术后长期腹部隐痛不适，因腹痛加剧1周就诊于当地医院行影像学检查怀疑胆管恶性肿瘤，转诊至东方肝胆外科医院。于东方肝胆外科医院手术切除标本（d）病理示胆囊管汇入胆总管处中分化腺癌，侵犯管壁浆膜下层并见脉管癌栓，肝十二指肠韧带及肠系膜淋巴结转移（6/17），黄色肉芽肿性胆囊炎

在笔者团队建立的CBD“三类五型”分型系统[44]中，基于外科治疗方案的异同，将Todani Ⅰa型、Ⅰb型囊肿均归为肝外CBD主干型，根据左、右肝管与肝总管汇合部腔内是否存在狭窄环将Todani Ⅰc型囊肿分别归为肝外CBD肝门型或主干型。对于具有不明原因反复胆总管结石病史，左、右肝管起始部梭形扩张延至肝外胆管全程的病例，笔者认为应高度怀疑CBD。当影像学检查发现有胰胆管汇合异常时可作出CBD的诊断。通过术中穿刺胆总管抽取胆汁检测淀粉酶含量，有助于与胆总管末端结石梗阻导致的胆管柱状扩张相鉴别。

3.3   摒弃非合理手术决策

外科治疗CBD需要实现以下目标：① 切除囊肿病灶；② 彻底缓解胆管囊肿导致的胆管炎、胆管结石等临床症状；③ 预防发生MT-CBD。在前述笔者的研究队列[21]中，既往CBD外科手术中未实施病变胆管切除的术式包括，胆管囊肿引流、胆管囊肿-空肠吻合、胆管囊肿-十二指肠吻合、胆管囊肿-胃窦吻合、胆管囊肿-间置空肠袢-十二指肠吻合、胆囊-十二指肠吻合等术式。上述手术方案既未实现切除病变胆管，也未实现“胆-胰分流”的治疗目标（图5c、5d）。

在CBD复杂多样的解剖形态和炎症程度影响下，肝门部、胰腺段区域是CBD外科手术难以切除且较易发生残余囊肿的部位[21]。笔者团队[44-45]针对不同CBD类型，形成了通过合理规划胆管切缘、胆管整形解除局段性狭窄、扩大切除范围（联合肝切除、胰十二指肠切除）、缩小切除范围（旷置部分肝门部或胰腺段囊肿壁）、胆-胰彻底分流等个体化手术策略，实现规避术后胆肠吻合口狭窄、残余囊肿及MT-CBD风险的手术目标。

3.4   强调对CBD患者进行终身MT-CBD风险监测

Watanabe等[46]检索文献报道的23例手术治疗后发生MT-CBD患者的资料，其中35%为胆肠吻合口癌变，26%肝内出现恶性病灶，26%发生胰管肿瘤，约近50%的患者在初次手术中接受了不充分的囊肿切除术。笔者团队曾诊疗1例肝外CBD，实施彻底的胆管囊肿切除、胆管-空肠吻合术后5年，影像学复查发现胰头部主胰管区域占位，再次行胰十二指肠切除术，病理证实为胰腺癌。虽然目前尚缺乏大样本MT-CBD临床流行病学数据，但鉴于MT-CBD病程隐匿、预后极差的临床特点，笔者同意Madadi-Sanjani等[47]的观点，CBD患者即使“根治性切除”术后仍应强调进行终身MT-CBD风险监测。

虽然监测血清CA19-9水平可能有助于及时发现MT-CBD，但在笔者研究队列的50例MT-CBD中，血清CA19-9水平无异常者达到44.0%[21]，显著低于原发性胆管癌，提示探索更为精准有效的MT-CBD生物筛查标志物的必要性。笔者团队前期研究[48]发现，基于甲基化组学血清液体活检技术，有望能够在胆管肿瘤早期筛查、良恶性鉴别、分子诊断等方面提供可行性方案，基于此研究结果，笔者团队正在开展前瞻性、多中心研究（临床试验注册号：ChiCTR2200059610），以探索外周血联合型液体活检技术作为胆管恶性肿瘤鉴别诊断模型的临床应用价值。

重要声明和参考文献略。