有盼头了！口服胰岛素临床可行性获证实

目前，口服胰岛素还没有上市。但一项在2型糖尿病患者中进行的随机对照临床Ⅱ期试验，首次证实了口服胰岛素的可行性。

这种口服胰岛素是由诺和诺德公司研发的长效口服基础胰岛素“I338”，制剂中加入了增强吸收的癸酸钠，后者是被美国食品和药物管理局（FDA）证实安全的食品添加剂，研究者比较了I338相对于皮下注射的甘精胰岛素（IGlar）治疗2型糖尿病的疗效和安全性。研究结果近日在线发表于《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》杂志。

这是一项在德国两个研究所进行的临床Ⅱ期随机、双盲、双模拟、活性药对照、平行组试验，试验为期8周，纳入胰岛素初治2型糖尿病成人患者，患者既往使用二甲双胍单药或联合其他口服降糖药控制不佳。随机给予每日1次I338联合皮下安慰剂（I338组）或每日1次IGlar联合口服安慰剂（IGlar组）治疗。每周调整胰岛素剂量使空腹血糖（FPG）水平维持在4.4 ~7.0 mmol/L。推荐的每日起始剂量为I338 2700 nmol或IGlar 10 U，试验中的最大允许剂量为I338 16 200 nmol或IGlar 60 U。

疗效与甘精胰岛素无显著差异

从2015年6月1日至10月19日，研究者筛选了82例合格患者，50例患者分别进入I338组和IGlar组（各25例），两组基线平均FPG水平分别为9.7 mmol/L和9.1 mmol/L。治疗8周，I338组FPG平均水平为7.1 mmol/L，IGlar组为6.8 mmol/L，两组无显著差异。

患者对两种治疗均耐受良好。I338组报告不良事件15例（60%），IGlar组为17例（68%）。最常见的不良事件为腹泻（每组各3例）和鼻咽炎（I338组5例，IGlar组2例）。大多数不良反应为轻度，无严重不良反应报告。IGlar组的1例患者治疗中出现严重不良事件（中度尿生殖器出血，经研究者评估不太可能与治疗相关，患者康复）。两组低血糖发生率均较低（I338组7例，IGlar组11例），无严重低血糖事件。

研究表明，I338可以安全地改善胰岛素初治2型糖尿病患者的血糖控制，无证据表明其与广泛应用的皮下注射基础胰岛素甘精胰岛素有差异。

不过，这一口服胰岛素项目已停止进一步研发，因为研究中应用的I338剂量很高，因此生产广泛使用所需数量的I338在商业上不可行。目前研发的重点是改进生产技术。

造福糖尿病患者的历史性进展

尽管如此，研究者指出，这一理念的验证“很可能鼓励进一步开发口服胰岛素产品，以造福糖尿病患者”。除了通过避免注射而使患者能更好地坚持治疗之外，口服胰岛素的优点还包括通过门静脉将更多的生理性胰岛素直接输送到肝脏，有可能减少体重增加和低血糖。

在同期发表的述评中，比利时鲁汶加斯图斯堡大学附属医院的Chantal Mathieu对这一结果表示兴奋。他指出，目前这项研究的结论应该是积极的，历史正在被书写！

Mathieu认可公司不继续开发I338的决定，他提及了I338的剂量问题和可变性。但是，她强调，尽管目前的配方不会被进一步研发，但口服胰岛素已成为现实。Halberg及其同事已经开辟了一条道路，为需要胰岛素治疗但因注射而推迟使用的人提供了希望。

聪明！长效制剂可能是成功的关键

Mathieu指出，从早期胰岛素治疗开始，口服制剂的报道就已经出现，但从未有一种制剂达到可用于实际临床应用的发展阶段。I338成功的部分原因是，它被设计成一种长效基础胰岛素，而不是餐前胰岛素。其他口服胰岛素产品的临床经验很少，这可能是由于之前所有口服胰岛素产品都是在进餐时使用的短效胰岛素制剂。

Mathieu及研究者均认为，由于口服给药后食物对胰岛素吸收的潜在影响，短效胰岛素制剂比基础口服胰岛素面临更大的挑战。

事实上，Mathieu表示，此次研发的聪明之处在于，研究者运用了他们已在其他胰岛素制剂如地特胰岛素和德谷胰岛素中使用的延长胰岛素作用的技术，即通过结合循环白蛋白，使口服胰岛素餐摆脱了进餐时会被消化的概念。不过，这种制剂也有缺点——需要在禁食至少30分钟后服用。

吸入型胰岛素曾被认为是针对不喜欢注射胰岛素患者的一个潜在方向，但已在全球大部分地区失败，目前已很少使用。非常重要的是，要清楚口服胰岛素正成为一种潜在的治疗方案，但它并不是可以让患者忘记糖尿病的每日只需服用1次的神奇药丸。

来源：

1.Efficacy and safety of oral basal insulin versus subcutaneous insulin glargine in type 2 diabetes: a randomised, double-blind, phase 2 trial.

2.First-Ever Randomized Trial Shows Oral Insulin Feasibility.