OCC 2020|张书宁教授：家族性高胆固醇血症（FH）的诊断和治疗

家族性高胆固醇血症（FH）是一种先天性具有家族遗传性质的疾病，如果父母双方有一名为患病者，那么子女就有50~75%的可能性会发病。家族性高胆固醇血症可导致过多的胆固醇和脂肪蓄积于患者体内，当胆固醇和脂肪蓄积于心脏中的动脉时，可造成心肌梗死，这是该病最严重的症状。研究显示，近年来由于药物治疗的干预，家族性高胆固醇血症患者中的心肌梗死发生率开始下降。那么，如今家族性高胆固醇血症的诊疗进展如何？药物治疗是否已有显著成效呢？5月28日第十四届东方心脏病学会议上，来自复旦大学附属中山医院心内科的张书宁教授带给我们答案。

一、家族性高胆固醇血症的诊断标准及临床表现

家族性高胆固醇血症是一种染色体显性遗传性疾病。研究表明，常见的致病基因包括：

（1）低密度脂蛋白受体（LDLR）；

（2）载脂蛋白B（ApoB）基因；

（3）前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因；

（4）LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）基因。

其中，低密度脂蛋白受体的基因突变是最常见的一种致病原因，低密度脂蛋白受体主要在肝脏上表达，如果该基因出现缺陷，会显著降低肝脏对于低密度脂蛋白的处理能力，从而引发以动脉粥样硬化为基础的相关疾病。

家族性高胆固醇血症可以根据基因突变的类型和位点，分为杂合子型（HeFH）和纯合子型（HoFh）两种。纯合子型的发病率大约为1/100万~3/100万，杂合子型的发病率大约为2/1000~5/1000，根据不同的诊断标准，流行病学的资料数据也不完全相同。

张书宁教授提到，对于家族性高胆固醇血症合并动脉粥样硬化或冠心病的患者来说，如果进行基因检测，其检出率可达3.5%；如果对早发急性心肌梗死的患者进行基因检测，其检出率约为7.1%，若同时采用基因测序和改良版荷兰临床脂质网络（DLCN）方法共同检测，则检出率可提高至 23.6%。因此，张书宁教授强调，我们应该重视家族性高胆固醇患者的诊断和管理，虽然目前国际上没有统一的诊断标准，但每个国家都有相应的有效诊断方法。

其中最常用的是荷兰的诊断标准——DLCN。其通过积分的方法进行疾病诊断，分数越高，确诊的可能性越大，分数越低可能性越小甚至可以排除该病。

2019年ESC血脂管理指南提出了需要考虑早期诊断的患者标准，建议具有早发冠心病家族史、低密度脂蛋白水平重度升高、以及一级亲属有家族性高胆固醇血症患者的人群，应尽早进行家族性高胆固醇血症的筛查。2018年《家族性高胆固醇血症筛查和诊治中国专家共识》也推荐了一些相关诊疗流程。

家族性高胆固醇血症的临床表现包括以下几种：

（1）低密度脂蛋白（LDL-C）异常升高：HeFH或HoFH患者血清的LDL-C水平分别为同一家系内未患病者的2~4倍；

（2）早发ASCVD：HoFH患者大多青少年期发生广泛动脉硬化，并可发生急性心肌梗死、猝死等心血管事件；HeFH男性患者多于55岁之前发生冠心病，女性发病年龄略晚于男性；

（3）皮肤/肌腱黄色瘤：是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位，HoFH患者黄色瘤出现时间更早、更明显；

（4）脂性角膜弓：约30%的FH患者出现该症状，＜45岁患者出现脂性角膜弓是提示FH的重要临床标志；

（5）其他：HoFH患者可出现主动脉瓣叶和主动脉根部以及其他动脉钙化，部分患者还可出现主动脉狭窄等。

二、药物的研究进展与治疗成效

张书宁教授提到，在治疗策略上，过去更多是通过使用不同强度、不同剂量的他汀类药物让血脂达到所需目标。如今，随着对于血脂认识的提高，低密度脂蛋白在动脉粥样硬化形成中的地位逐渐得到重视。研究发现降低低密度脂蛋白水平，可保护高危患者。因此，单纯使用他汀类药物已经不能满足如今的治疗目标。所以，新药的研发必不可少。

1、肠道胆固醇吸收抑制剂——依折麦布

依折麦布可以明显降低胆固醇水平。ENHANCE研究表明，依折麦布与他汀药物互补，同时抑制胆固醇的合成与吸收，显著降低低密度脂蛋白水平，降低幅度大约为20~25%左右，并且联用的安全性与他汀类单药相当。

2、新型降脂药物——PCSK-9抑制剂

近年来，PCSK-9抑制剂一直受到大家的广泛关注，在临床应用中有非常好的有效性和安全性，多项研究证实其能降低FH患者的LDL-C水平。

（1）ODYSSYEY HoFH研究：阿利西尤单抗显著降低HoFH患者LDL-C水平，其平均绝对降幅达62.8%，并且对TC、Apo（B）、Non-HDL-C、Lp（a）都具有显著降低的效果；

（2）ODYSSEY FH I/II研究：阿利西尤单抗显著降低HeFH患者LDL-C水平；

（3）TESLA Part B研究：依洛尤单抗进一步显著降低HoFH患者LDL-C水平；

（4）TAUSSIG研究：依洛尤单抗持久降低HoFH患者LDL-C、LP（a）水平。

三、联合降脂治疗

张书宁教授认为，使用单药可能很难达到相关的治疗目的，因此需要提出联合降脂的治疗方案。通过之前对他汀药物的荟萃分析和临床研究，已经探索出一条朴实的规律：每1mmol/L的LDL-C减少，MACE的风险将下降19%。

2019年ESC血脂管理指南公布了联合降脂的流程，即对于高危或极高危患者应该采取最大剂量、最大可以耐受量的他汀，观察是否可以实现降LDL-C的目标值。如果达不到，指南优先推荐联合依折麦布，若仍不达标，则再加PCSK-9抑制剂，使LDL-C的水平达到标准值。

四、家族性高胆固醇血症（FH）要点的总结与梳理

最后，张书宁教授对家族性高胆固醇血症的诊断与治疗总结了几个要点：

（1）FH是一种常染色体显性疾病，包括纯合子型和杂合子型；

（2）国际上目前尚无统一的FH诊断标准，各个国家的临床诊断至关重要；

（3）FH患者LDL-C水平较高，CAD早发高发，早诊早治至关重要；

（4）他汀与新型非他汀类药物的联合治疗为FH提供了有效治疗方案；

（5）早筛查、早诊断和早治疗是改善FH患者临床预后的重要措施。