Nat Rev Cancer综述: 癌症治疗耐药的非遗传机制

本文转自公众号生物医学科研之家，作者DOC.Zhu，转载请联系原作者。

背景：

    在癌症治疗中，治疗耐药性仍然是一个不可控制的敌人。最近对临床和实验环境中获得性治疗耐药的分子决定因素的研究，挑战了序列遗传进化是耐药的主要原因这一广泛持有的观点，并引起了对一系列非遗传适应机制的关注。值得注意的是，肿瘤的遗传图谱和用于逃避治疗的非遗传机制经常是联系在一起的。值得注意的是，尽管一些致癌突变允许癌细胞快速调整其转录和/或代谢程序，以满足和生存治疗压力，其他致癌驱动程序向癌细胞传递一种固有的细胞可塑性，使其能够切换谱系和/或逃避抗癌免疫监视。非遗传抗性机制的流行和多样性对该领域提出了新的挑战，需要创新的战略来监测和抵制这些适应过程。在这一观点下，作者讨论癌症非遗传治疗耐药的关键原则。

简介：

2020年10月8日，来自比利时鲁汶VIB癌症生物学中心的Jean-Christophe Marine、澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心的Sarah-Jane Dawson和Mark A. Dawson教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）杂志上发表题为“Non-genetic mechanisms of therapeutic resistance in cancer”的综述[1]。作者提供了从临床研究和复杂的癌症模型中获得的新数据的观点，这些临床研究和模型研究了各种非遗传抗性途径，并强调了可能用于否定和/或抵消非遗传适应性途径的有前景的治疗途径。

主要结果：

癌症的治疗耐药。

癌症治疗的耐药可大致分为原发性(内在)耐药和继发性(获得性)耐药。原发性耐药表现为治疗后缺乏客观的临床反应。相反，继发性耐药代表临床反应后局部或远处恶性肿瘤复发。虽然这些术语是我们日常用语的一部分，但重要的是要认识到这种区别完全取决于反应评估的模式。癌症反应评估是一个复杂和快速发展的领域，涉及多种模式，包括临床和病理评估，各种成像方法和不断增加的分子诊断方法。

获得性耐药通常被概念化并描述为癌症在应对治疗挑战时的基因进化。然而，越来越多的人认识到，基因进化不太可能代表治疗逃避的唯一或最常见的机制。癌细胞的非遗传启动或适应实质上是肿瘤内异质性的一部分，而异质性是对癌症治疗的抵抗的基础。

图1：对耐药机制的解释受到技术解决的影响。

    耐药的遗传机制包括一种机制，即预先存在的基因突变使癌症启动，使其对特定疗法产生内在耐药。另外，癌症细胞可能在治疗过程中发生突变，从而通过消除治疗效果而获得增殖或生存优势。非遗传机制可能导致特定转录程序的表达，提供了对特定药物的内在耐药性。癌细胞可以通过重组其基因表达来获得在治疗过程中提供选择优势的方案，从而迅速适应治疗压力，使细胞能够逃脱治疗压力。很可能所有的癌症都或多或少地表现出所有这些耐药机制。

图2：遗传和非遗传治疗耐药性的模型。

进化的非遗传机制。

    越来越多的证据表明，产生耐药性的不可避免的途径不能归结为一个简单的遗传原因。单个癌症基因组有能力产生多种表型状态，而癌细胞可以在这些状态之间转换而不发生基因组改变的观点正得到越来越多的认可。重要的是，这种非基因重编程事件在治疗暴露中被观察到，而这些适应性反应与对治疗增加的抵抗有关。值得注意的是，与耐药性相反，耐药性表现为一种状态，即肿瘤细胞可以短暂存活，但在治疗后不会增殖。随后，在来自其他类型癌症的培养物中也报道了类似的对治疗压力的保护反应，以应对各种(治疗)挑战。

图3：瞬时和稳定的非遗传耐药机制。

    特定组织中的多能细胞，如2型肺泡细胞，可作为上皮细胞(非小细胞肺癌(NSCLC))和神经内分泌细胞(小细胞肺癌(SCLC))肿瘤的起源细胞。某些早期基因突变，如RB1和TP53，为起源癌细胞提供了更大的可塑性。后来获得的突变(例如，表皮生长因子受体(EGFR)基因中的突变)提供了向特定谱系分化的驱动。然而，强大的治疗压力，特别是针对致瘤驱动的压力(使用EGFR抑制剂(EGFRi))，可能会带来进化瓶颈，这些具有固有可塑性的肿瘤可以通过直接转分化或通过中间的去分化来切换谱系。

图4：细胞来源和遗传组成影响耐药的机制。

细胞的可塑性使癌症的免疫逃逸成为可能。

    细胞可塑性作为一种逃避抗肿瘤免疫的机制并不局限于上皮性恶性肿瘤或免疫检查点治疗。有报道称，小鼠黑色素瘤可以通过炎症诱导的重编程进入去分化状态来抵抗T细胞治疗，这让人想起本研究中先前描述的耐药的NCSC状态。这一现象的临床应用最近也被报道在一个转移性黑素瘤患者进行去分化，以抵抗过继T细胞转移治疗MART1抗原。嵌合抗原受体(CAR) T细胞治疗在血液学癌症，特别是急性淋巴细胞白血病(ALL)中的显著成功，已经看到了对这种转变性细胞免疫治疗的耐药性的出现，包括从淋巴样恶性肿瘤向骨髓恶性肿瘤的转分化。尽管CAR - T细胞治疗可以诱导90%的ALL复发患者完全缓解，但是获得性耐药在多达一半的患者中可见。

图5：细胞可塑性作为一种逃避抗癌免疫监视的机制。

靶向耐药细胞。

一种潜在的方法是通过将耐药群体转化为对药物敏感的群体来利用细胞的可塑性来获得治疗效果，这种方法被称为定向表型转换。这种方法的概念证明是在黑素瘤对靶向治疗的耐药性背景下提供的。然而，这种方法的临床实施将需要FDA批准的药物来支持这种方法。人们也可以设想一种策略，转移命运的各种DTP细胞进入一个单一永久休眠状态。这种以休眠为导向的策略将迫使所有耐药细胞采用休眠表型，从而限制耐药的异质性。因此，这些细胞可能会长时间处于休眠状态，并/或利用它们对尚未识别的抑制剂的敏感性，或通过免疫清除同质休眠癌细胞群，最终被消灭。

限制细胞可塑性的表观遗传疗法。

    抑制细胞的可塑性也许是最困难的任务。在某种程度上，这是困难的，因为即使基因型容易转分化，也很少有明确的指标表明哪些肿瘤会经历这种治疗逃避过程。此外，对转分化过程的分子研究也很少。虽然这一过程仍有很多需要了解，它很可能是主要的调节细胞命运的决定发挥关键作用。与这一概念相一致的事实是，进化保守的PRC2，在所有多细胞真核生物中，它是决定细胞命运所必需的，似乎在促进和维持转分化状态中起着核心作用。EZH2的小分子抑制剂已经在一系列恶性肿瘤中进行了广泛的临床评估，包括复发和难治性肺癌和前列腺癌，它们在这些肿瘤中显示出非常适宜的效果。

图6：对抗非遗传抗性机制的潜在治疗策略。

结论和展望：

越来越多的知识表明，非遗传机制对治疗耐药性和癌症复发有重大作用，这是该领域的重大进展。然而，高效治疗疗法的发展将需要进一步研究单细胞分辨率的空间和时间，以准确衡量未来的挑战。例如，了解在特定癌症中驱动耐药性和复发的主要非遗传机制是很重要的。这些机制和/或抗性群体的表型在同一宿主的不同组织微环境中是否存在差异?我们是否能前瞻性地识别出表现出独特治疗弱点的不同表型亚群?重要的是，我们的临床经验清楚地告诉我们，我们最好的治愈机会是我们对未用药的癌细胞群的第一批治疗。因此，我们能先发制人地使用治疗，在一种新的辅助药物样的方法中，均匀化肿瘤细胞种群内固有的非遗传异质性，使一线治疗具有更统一的敏感性。为此，我们需要能够预测单个癌症的未来行为，特别是它将走哪条耐药进化路径。

旨在在单细胞水平上剖析瘤内异质性的技术应用，结合更好地近似人类癌症复杂性的创新模型，可能解决这些关键问题中的多个问题。特别是，捕获4D(空间和时间)空间和单细胞分辨率的肿瘤内遗传和非遗传异质性的大小和动态的方法将特别有用。尽管单细胞图谱技术已经彻底改变了我们对复杂模型系统和人体组织样本中个体癌细胞行为的理解，但在静态快照之外还有很多需要及时了解的地方。如果我们真的想了解和对抗导致治疗抵抗和癌症复发的分子机制，我们将需要开发额外的单细胞多组学工具，特别是那些允许在连续样本中同时分析单细胞基因组、(epi)基因组和转录组的工具。此外，为了更好地研究体内癌细胞的动态适应机制，我们将需要结合单细胞多组学方法和克隆谱系追踪，以提供一个确定细胞命运转变、中间状态和细胞分支谱系轨迹的稳定框架。这些技术和概念上的进步将促进创新疗法的发展和更明智的治疗方法，以改善癌症患者的预后。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-020-00302-4

参考文献：

Marine J-C, Dawson S-J, Dawson MA: Non-genetic mechanisms of therapeutic resistance in cancer. Nat Rev Cancer 2020.