《2022血液大咖谈》第九讲｜专家解答“弥漫大B细胞淋巴瘤治疗瓶颈及解决策略”

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2022年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来！本期的《血液大咖谈》我们非常荣幸邀请到了北京大学第三医院景红梅教授作为主席，山西省肿瘤医院苏丽萍教授作为分享嘉宾，于4月26日在线直播分享“弥漫大B细胞淋巴瘤治疗瓶颈及解决策略”。

图1: 《2022血液大咖谈》第9期直播

苏丽萍教授介绍，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）亚型，是一类侵袭性淋巴瘤。同时，DLBCL又是一组生物学高度异质的肿瘤，不同病例在组织形态学、免疫表型、遗传学改变、临床特点以及对R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）免疫化疗的反应也存在诸多不同。如何基于生物学，特别是遗传学特点对这类肿瘤进行合理的亚型区分，在揭示生物危险度的同时，还能指导临床精准治疗，是当今淋巴瘤诊治的热点话题之一。

初治DLBCL患者治疗的瓶颈及治疗策略

“初治DLBCL患者疗效不能满足临床预期，约40%的DLBCL患者在经过R-CHOP及类似方案一线治疗后会出现复发或进展。”苏丽萍教授介绍。

图2: DLBCL不良预后因素

如何提高复发难治患者的疗效是目前亟待解决的问题，识别预后不良DLBCL患者并给予相应的个体化治疗对提高DLBCL疗效或治愈率至关重要。而DLBCL的高度异质性要求个性化、精准化的治疗，以及全基因组测序的广泛普及，从而使更多靶向及小分子药物疗效被证实，DLBCL个体化、精准化的治疗也成为可能，进而改善患者生存。

2018年，美国国家癌症研究所（NCI）先后提出DLBCL四分类和Harvard五分类（C1~C5型）；2020年，NCI四分类细化为美国国立卫生研究院（NHI）七分类，代表了DLBCL精准分子分型的快速发展，为准确预测预后和精准靶向治疗提供了重要依据。另外，Phoenix研究亚组分析发现BTKi伊布替尼改善了MCD、N1亚型的不良预后，该研究认为MCD和N1亚型患者给予伊布替尼联合R-CHOP可改善生存，但BN2亚型未见差别。Phoenix研究提供了BTKi用于既往未经治疗的年轻的non-GCB患者精准治疗的基本框架。

值得关注的是，基于遗传学分型R-CHOP+X在中国初治DLBCL的探索也取得初步成效。然而，遗传学分型不能覆盖所有患者，因此临床试验结果有差别，目前临床尚不能就已发现的遗传学异常提供明确疗效的药物。

图3: 基于遗传学分型R-CHOP+X在中国初治DLBCL的探索

苏丽萍教授总结道，未来DLBCL诊断应处于“信息整合”时代，需整合基因表达谱、突变谱，甚至肿瘤微环境生物学。POLARIX研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球关键III期临床研究，全球共243家中心参与临床试验，中国有15家中心参与其中，该研究证实了Pola-R-CHP方案较标准治疗R-CHOP方案能显著改善初治DLBCL患者的PFS，并且具有降低疾病复发的显著优势，降低了27%的疾病进展、复发或死亡的相对风险，这一研究数据的更新，打破了目前DLBCL的治疗“瓶颈”，但Pola-R-CHP方案目前尚未观察到OS获益。另一方面，双抗Glofit（CD20/CD3）+R-CHOP治疗R/RNHL和一线 DLBCL也观察到极佳的疗效和可控的安全性，同时一线 DLBCL队列CRS发生率极低且无ICANS不良事件，这或许说明Glofit更适合门诊环境，无需住院。

图4: 众多泛靶点药物引入一线，有望进一步提高初治DLBCL的疗效

另外，对于高龄DLBCL患者更需要精准化的治疗。高龄患者的特点在于年龄段的普遍特殊性——合并症多、体质、生活状态差别大、耐受性不同，治疗的意愿及预期目标不同；老年DLBCL也具有较多的基因复杂性。面对高龄DLBCL患者，治疗方案应兼具疗效及安全性，R-mini-CHOP仍是超高龄患者的一线方案，无化疗方案也在开发中（R2、ZR2），同时，CAR-T为治疗手段有限的老年患者提供了新路径，2020年EHA大会PILOT研究数据显示CAR-T治疗老年DLBCL患者ORR高达89%、CR高达56%。

简而言之，DLBCL的高度异质性阻碍了初治DLBCL疗效的提升，既往临床试验均以失败而告终，因此精准个体化的治疗是打破治疗瓶颈的出路。目前分子遗传学指导下的个体化治疗探索初见成效，仍有待进一步扩大样本验证，但覆盖范围窄、具有局限性，而泛靶点药物（ADC、双抗）引入一线有望进一步提高初诊DLBCL的疗效，高龄DLBCL治疗需在CGA指导下兼顾疗效及副作用，非化疗方案和CAR-T的引入为高龄患者的治疗开辟了新路径。

DLBCL患者二线治疗的瓶颈及治疗策略

苏丽萍教授表示，目前DLBCL患者二线治疗所遇到的瓶颈包括：

CAR-T治疗时代，自体干细胞移植所面临的挑战及对策是什么？挽救性化疗获得PR患者优选造血干细胞移植（ASCT）还是CAR-T？CAR-T前移至二线是否能改善可耐受移植高危R/R DLBCL患者的结局？高龄不能耐受大剂量化疗的患者二线行CAR-T治疗是否受益？

图5: CAR-T VS 2 L DLBCL标准治疗（挽救性化疗序贯大剂量化疗+ASCT）三项主要研究概览-研究设计

然而，即使在CAR-T时代，ASCT仍是挽数治疗仅获得PR的化疗敏感复发DLBCL标准巩固治疗的手段。“既然ASCT地位无法撼动，那么如何提高ASCT的疗效就是目前临床最大的挑战。”

但对于不适合移植的复发患者接受二线CAR-T治疗是否受益？在2020 EHA会议上，有学者展示了一项研究——对于不能耐受HSCT的R/R DLBCL老年患者，CAR-T疗法liso-cel可获得高效持久缓解且临床可耐受。

最后，苏丽萍教授强调：“即使在CAR-T时代，晚期复发的DLBCL患者经挽救化疗获得CR或PR患者仍首选ASCT移植，未来ASCT的发展方向将是传统移植预处理方案与靶向小分子药物结合的精准靶向移植，或可能进一步提高ASCT的疗效。”同时，对于早期复发或耐药的R/R DLBCL患者，预计ASCT治疗效果差，二线采用CAR-T近期疗效好，但仍需进一步观察其远期疗效；而高龄R/R DLBCL患者二线接受CAR-T可能提高疗效，延长生存。

DLBCL患者后线治疗的瓶颈及治疗策略

CAR-T治疗时代，对于ASCT治疗失败的患者优选AIlo-HCT还是CAR-T？如何提高CAR-T疗效（即如何选择合适的人群？如何选择适合的CAR-T？现有CAR-T设计如何进行改进）？CAR-T治疗后未获得CR或复发的患者该如何选择治疗方案？这些问题均是DLBCL患者后线治疗中亟待解决的问题。

苏丽萍教授首先介绍了CIBMTR数据回顾性分析，该研究显示ASCT治疗失败患者选择CAR-T或allo-HCT均可获益，但优先推荐CAR-T疗法。实际上，CAR-T和allo-HCT都可以为既往auto-HCT后复发的DLBCL患者提供持久的缓解。但由于CAR-T对患者的选择性更低，且有数据表明alIo-HCT可挽救部分CAR-T后复发患者，因此仍首先推荐CAR-T，对于难治的无条件行CAR-T（T细胞采集困难或环境不具备）的患者可行allo-HCT。

DLBCL患者的肿瘤具有预测对标准一线治疗反应较差的分子特征，包括高风险亚组（C2IA53）和（C5/MCD），CAR-T细胞治疗具有良好的治疗结果。相比之下，包括MYC、BCL2、CDKN2A和KLHL6在内的个体驱动突变与CAR-T细胞疗法的较差PFS有关，而BTG2、MYD88和CD79B中的突变与有利的PFS相关。此外，基因表达分析暗示了微环境在调节对CAR-T疗法反应中的潜在作用。这些发现表明，相对于传统化学免疫疗法，细胞免疫疗法反应的预测性生物标志物是不同的。

图6: DLBCL的分子特征对CAR-T细胞疗法治疗结果的影响

目前，CAR-T细胞疗法还在持续探索中。而CAR-T联用PD-1/PD-L1抗体、来那度胺、BTKi、放化疗、ASCT等联合疗法的临床研究也在进行中。

综上，CAR-T和allo-HCT都可以为既往auto-HCT后复发的DLBCL患者提供特久的缓解。但由于CAR-T对患者的选择性更低，且有数据表明aIlo-HCT可挽救部分CAR-T后复发患者，因此对于auto-HCT后复发的DLBCL患者仍首先推荐CAR-T，对于难治的无条件行CAR-T（T细胞采集困难或环境不具备）的患者可行aIlo-HCT。但CAR-T受益人群仍不明确，但不受益人群主要为发生MYC和BCL2、CDKN2A、KLHL6、TP53突变患者。尽管axis-cel与tise-cel疗效类似，但年轻和/或健康的患者从axis-cel中受益更多，而tisel-ceI对老年人和/或不健康的患者更有利一些。

CAR-T近期疗效尚可，但远期疗效仍不满意，现已在多个方面开展了CAR-T的增效研究（如：靶点的革新、CAR-T自身修饰的改变、新技术的引入及CAR-T联合治疗等），其中CAR-T联合治疗是临床最有效的手段。CAR-T治疗失败的挽救治疗无明确规范，主要为多种靶抗、小分子药物、放化疗及alIo-HCT的联合，在可及的治疗中pola+BR疗效最佳，但临床试验显示Pola+Mosun等新药疗效更佳。

景红梅主席点评

本次课程分享结束后，景红梅教授总结道，20年来，R-CHOP方案作为DLBCL经典的一线治疗方案，经常被挑战，却从未被超越。同时，CAR-T细胞疗法也是复发难治DLBCL治疗的选择趋势。Axicabtagene-ciloleucel（axi-cel）和tisagenlecleucel（tisa-cel）是两种抗CD19的CAR-T细胞疗法，在美国和欧盟批准用于成人R/R DLBCL的二线治疗。

最后，值得关注的是，国产抗CD20单抗的上市改变了中国淋巴瘤患者全部依赖进口产品的局面。从已经在2021ASH年会公布的III期临床试验结果来看，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗疗效相当，且瑞帕妥单抗+CHOP组表现出一定安全性优势，≥3级输注反应发生率更低（0.8%VS1.7%），间质性肺病的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE3.3% vs 9.1%，P=0.02；总体ADR2.9% vs 9.1%，P=0.01），肺部炎症的发生率显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE9.5%VS19%，P=0.01；总体ADR9.1%VS19%，P=0.007），安全性趋势更优。

图7: 瑞帕妥单抗3期临床试验结果

瑞帕妥单抗的即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择，提高药物可及性，从而为更多淋巴瘤患者带来福音。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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