诺华临床I期雌激素受体降解剂LSZ102的发现

背景

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，临床上，乳腺癌通过其分子亚型进行分类（源于三个关键的生物标记物表征）。激酶受体分类（HR+/HR-）根据雌激素和孕激素受体的存在与否，而HER2蛋白分类（HER2+/HER2-）根据人类表皮生长因子受体2（HER2）水平的升降。值得注意的是，将近74%的乳腺癌中高表达雌激素受体（ERα），其直接参与HR+癌症进展。该配体可诱导转录因子结合到诸如17β-雌二醇之类的生理配体并诱导受体中的活化构象变化，从而导致乳腺癌发病的基因表达增加或减少。

ERα阳性乳腺癌长久以来依赖内分泌疗法，例如它莫西芬（tamoxifen，1和它的活性中间体2）、阿那曲唑（3）、芳香酶抑制剂（如来曲唑4）。然而，不幸的是，获得性耐药极易导致疾病复发。

选择性雌激素受体降解剂(SERDs)具有诱导受体降解的能力，具有克服耐药性的潜力。

目前唯一批准用于ER阳性乳腺癌治疗的降解剂为SERD氟维司群(5)。

然而，氟维司群较差的理化性质（尤其是极弱口服生物利用度）限制了其体内效果的发挥。考虑到这一缺陷，诺华的研究人员试图通过设计一种口服小分子来解决氟维司群的缺陷，并保留其理想的降解能力。

非甾体类雌激素拮抗剂GW-5638（6）和它更具活性的代谢产物GW-7604被发现可以引起受体降解，而对受体的降解正是研究者所追求的。

他们进一步假设，拼接一个非甾体类母核[例如阿佐昔芬（8）中的苯并噻吩]和一个合适的侧链（GW-7604中的羧酸部分）可能得到一个可口服吸收的SERD（值得注意的是，临床候选物GDC-0810（9）也是采用类似的凭借方法得到）。因此研究者设计并评估了系列包含苯并噻吩的化合物，并优选出了LSZ102（10），该小分子目前处于临床I//Ib期，用于ERα阳性乳腺癌的治疗。

优化过程

首先，研究者固定了苯并噻吩和肉桂酸侧链，探讨不同的linker。与氟维司群相比，该系列化合物亲脂性有所减弱，其中包含醚linker的化合物16相对其他化合物活性较高，且10μM浓度下具有一定的降解ERα的能力，被选择用以进一步优化。

在16的基础上替换肉桂酸取代基。先后引入饱和脂肪链、酰胺基团、四唑、咪唑及甲基化的四唑、咪唑，然而降解能力并未得到明显改善，且溶解性降低，因此保留肉桂酸作为降解的功能基团，探索优化其他位置。 

肉桂酸苯环被替换为为吡啶或甲基取代的苯环，虽然降解能力有些微提高，然而拮抗活性大大下降。

而当在肉桂酸双键上直接取代时，降解能力依然没有得到显著提高。基于此，未取代的肉桂酸被保留以作进一步的优化。

化合物16的PK研究显示，其生物利用度较低，并且清除率较高，因此研究者为了降低其清除率，选择优化容易被代谢的苯酚部分。

当羟基被取代为三氟甲基时，化合物53d保持了体外活性，同时降解能力得到提高，生物利用度得到改善。 

进一步的，当将苯酚替换为邻位被异丙基取代的苯环时，其体外活性及降解能力大大提高。

邻位引入取代基导致活性及降解能力的大大提高是由于扭转力对取代的苯环形成约束，使其基本垂直于苯并噻吩平面。最终，空间构象的改变致使疏水反应强弱的变化。

考虑到在对位将羟基取代改善PK性质，在邻位引入取代基增强活性及降解能力，研究者随后将两个优势优化组合。得到的系列化合物中，在对位引入F，同时邻位引入二氟乙基的化合物10显示了最强的拮抗活性及降解能力。 

共晶结构

共晶结构（PDB: 6B0F）显示，双氟二甲基迫使Phe425的空间位置发生变化，增加了结合口袋体积（新诱导的口袋由Phe404,Phe425, Leu428,  Met421形成），而小分子10刚好充分的占据了ERαLBD内的结合口袋。

PK/PD研究

免疫印迹分析显示，化合物10具有显著的ERα降解能力。且与ERα通路相关。

在MCF-7人乳腺癌移植模型中，化合物10口服给药20mg/kg一天一次，明显抑制肿瘤生长，瘤内ER-调节的靶标基因的转录（mRNA水平）及ER蛋白水平。

在临床前物种大鼠和狗中，生物利用度及暴露量相对氟维司群有所提高。

参考文献

George S. Tria, etal. Discovery of LSZ102, a Potent, Orally Bioavailable Selective Estrogen ReceptorDegrader (SERD) for the Treatment of Estrogen Receptor Positive Breast Cancer. J. Med. Chem. 2018,61, 2837-2864.