香港肿瘤科医生谈肠癌免疫治疗

　　免疫治疗的研究突破,2018年获颁诺贝尔医学奖. 过去几年, 抗癌免疫治疗成为了肿瘤科的最新最大发展, 很多癌病患者，使用免疫治疗得到很好的疗效并延长寿命。

　　身体自身的免疫系统，遇到不属于身体正常一部分的异物时，例如细菌、病毒及癌细胞， 会攻击及清除异物。 不过，癌细胞也很聪明， 懂得制造释放某些蛋白质，去避开免疫系统的攻击。

　　免疫治疗，就是针对癌细胞避过免疫系统攻击的机制，令免疫系统能够成功辨认癌细胞并攻击癌细胞。目前，已注册的抗癌免疫药物有五种，一般都是针对CTLA-4,PD-1及PD-L1 的单抗体药物, 比较常用于肺癌，皮肤癌及泌尿系统癌病等等.

　　肠癌是常见的癌病, 其实在某些情况下，晚期 肠癌患者都适合使用免疫治疗。 免疫治疗的成功，在于免疫细胞能够很容易辨认出癌细胞的异物性。 所以如果癌细胞有很多基因变异，就会制造很多异类蛋白质，加强免疫系统攻击力。 现在我们可以使用最先进的基因测试技术，去测出基因变异特多(microsatellite-instability high, deficient mismatch repair)的肠癌个案. 在这些情况下,如果病患者已经尝试过传统化疗而没有其他选择，可以适合地使用免疫治疗。 肠癌免疫治疗，去年也已经获得美国FDA 批准使用.

　   免疫系统中存在重要的平衡。虽然我们需要免疫系统来保护我们免受癌症等疾病的侵害，但我们还需要监管机制来防止它侵袭我们的身体，也就是所谓的免疫耐受。细胞免疫耐受是指对抗原特异性应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象。简单的说就是免疫细胞输入人体后没有产生免疫反应，致使肿瘤治疗效果较差，一旦能够打破机体免疫耐受，肿瘤治疗效果将会前进一大步。

　　狡猾的肿瘤细胞则恰好利用耐受机制来躲避我们的免疫系统。Tregs（调节性T淋巴细胞）是免疫抑制细胞，通常抑制过度的免疫反应以确保机体不会产生自身免疫性疾病。但在肿瘤患者中，它们可通过降低对肿瘤细胞的免疫反应从而促进了肿瘤的免疫逃逸。癌细胞可以增加Treg细胞的存在，以避免被其他类型的T细胞杀死。

　　在此次研究中，研究人员重点探索了Treg细胞促进癌症发展的机制，他们发现，在小鼠结肠炎模型中，Treg细胞上GARP的遗传缺失阻止了免疫系统维持肠道的最佳耐受性。如果敲除GARP，Treg细胞就不能再有效地抑制免疫系统，而试验结果更加证明了这一机制:在结肠癌小鼠模型中删除Treg细胞上的GARP可使肿瘤细胞数目减少一半。

　　调节Treg细胞的另一个主要参与者是TGF-β。 Treg通过产生TGF-β来降低肿瘤免疫效能的作用。它将抑制信号传递给附近的免疫细胞，特别是那些对肿瘤有强力杀伤效应的免疫细胞。TGF-β由细胞释放，可以调节免疫系统的不同部分。

　　已知GARP参与TGF-β活化，该研究表明GARP和TGF-β共同作用来调节Treg向肠道的迁移。

　　当GARP在Treg细胞表面表达时，它可以捕获从其他细胞分泌的TGF-β，从而导致了CD103表达上调，这是一种结肠特异性迁移标记物，可作为肠道归巢信号。反之，删除了GARP蛋白的Treg细胞则可降低CD103表达，从而阻止结肠癌发展。

　　该团队首次展示了GARP在调节结肠中Treg细胞活性中的作用。他们的下一步将是表征GARP在人类结肠癌中Treg细胞上的存在，因为GARP可作为治疗靶点增加结直肠癌免疫治疗的效果。

　　如果研究人员能够弄清楚结肠癌细胞如何增加Treg细胞归巢到肠道，便可以阻止该归巢信号，这将使免疫系统能够找到并根除肿瘤细胞。期待GARP为靶点的免疫治疗的更多临床研究能够早日开展，进一步明确其在结直肠癌治疗中的广泛疗效，为结直肠癌患者的治疗带来新的福音。

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