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再生元｜PD-1+CD28 X TSA 双抗，能持久抗瘤么？

2021

06/21

BiG生物创新社

A-

A+

如何在临床中提高PD-1等抗体的疗效，并且使机体形成持久的抗肿瘤免疫是目前许多药企努力的方向。

— 前言 —

单克隆抗体阻断PD-1的免疫疗法在肿瘤治疗中具有划时代的意义，但是在临床中还有多种肿瘤对PD-1的免疫疗法没有应答，并且在应答的患者中，这种抗肿瘤活性无法长久维持。

如何在临床中提高PD-1等抗体的疗效，并且使机体形成持久的抗肿瘤免疫是目前许多药企努力的方向。

本文介绍的再生元在TSA x CD28双特异抗体联合PD-1抗体在临床前研究中展现了较强的抗肿瘤能力，并且接受治疗的小鼠再次接种肿瘤时依然保持较强的抗肿瘤能力。

PD-1将CD28排除在免疫突触之外

T细胞的有效激活依赖于TCR/CD3和CD28相关复合物在免疫突触的聚集。之前的研究表明，PD-1可以抑制TCR/CD3和CD28信号的激活，PD-1是如何抑制这种信号的激活？

研究者构建了表达PD-1的Jurkat T细胞和表达PD-L1的Raji细胞模型进行研究。体外结果证明，当PD-1和PD-L1能够相互结合时（PD-1 nonbloker抗体可以结合PD-1，但是无法阻止PD-L1与PD-1的结合），CD28均匀的分布在T细胞表面，并且被排除在免疫突触之外（图1A）；

当PD-L1与PD-1的结合被PD-1相关抗体阻止时，CD28从均匀的分布在细胞表面聚集到免疫突触（图1B）。而CD28在免疫突触的聚集显著的增强了T细胞的活性（图1D和1E）。

图1：TSAxCD28和PD-1共同促进T细胞的活性

PSMAxCD28双特异抗体

在动物体内显著增强PD-1的疗效

在人源化小鼠模型上，PSMAxCD28双特异抗体和PD-1抗体单独使用时，小鼠的存活率分别为15.6%和12.1%，但是两者联用时，小鼠的存活率提高到70.8%(图2A)。

对于存活的小鼠，再次接种肿瘤细胞时，小鼠依然可以抑制肿瘤的生长（图2C）。当去除CD8+T细胞时，之前存活的小鼠无法再抑制肿瘤的生长，这表明，接受双抗和PD-1联用的小鼠产生了针对肿瘤抗原的MHC复合物。

以上是研究都是在接种肿瘤细胞时就进行给药治疗，因此很难评估真实世界的治疗效果，为了能够更好的模拟真实世界的情况，在接种肿瘤并等肿瘤体积达到一定体积后再进行联合治疗（图2F），结果表明，PSMAxCD28双特异抗体和PD-1抗体联合使用可以很好的抑制肿瘤细胞的生长，并且联合治疗可以显著的提高肿瘤内的相关细胞因子的升高，如IFN-γ等（图2G）。

图2：PSMAxCD28双特异抗体协同增强PD-1的抗肿瘤效果

PSMAxCD28双抗和PD-1抗体联用

激活肿瘤内肿瘤特异性T和增强记忆性T细胞

再次接种肿瘤17天后，利用高维度流式细胞仪对肿瘤浸润CD8+细胞分析表明，单独使用PD-1抗体时，CD8+效应T细胞增加（C1），这些细胞高表达激活或者抑制marker，如PD-1.TIM-3，LAG-3，Ki67。

只有PSMAxCD28双抗和PD-1抗体联用时可以促进瘤内记忆性CD8+ T细胞的增值，这些细胞高表达Tcf1，Eomes,和 CD62L，低表达PD-1，LAG-3，TIM-3，CD38,和 KLRG1等（图2 H-J和图3）

图3：T细胞激活Marker相关检测

EGFRxCD28双特异抗体和PD-1联合使用

在转基因动物模型上抑制肿瘤生长

在高表达EGFR靶点的转基因动物模型中，EGFRxCD28双特异抗体与PD-1联合使用可以有效的抑制肿瘤的生长甚至可以消除肿瘤，并且肿瘤的抑制效果明显优于PD-1和EGFR x CD28单独使用（图4 A和B）。

流式细胞仪对治疗小鼠肿瘤内的T细胞分析表明，EGFRxCD28与PD-1联合使用可以显著的提高激活性CD8+T细胞的数量（hCD8 C2: 高表达 CD2, CD86,GITR, TIGIT, CD38, 和 ICOS），并且显著降低高表达CD45RA, CCR7,PD-L1, Ki67, 和ICOS的CD8+T细胞（hCD8 C1）(图4 D)。

另外，联合治疗可以提升CD4+T细胞中的记忆型效应T细胞—高表达 Ki67 并且低表达CD45RA和 CCR7（图4F，hCD4 C2）。

。

图4: EGFRxCD28与PD-１联合使用在体内激起抗肿瘤免疫效应

TSAxCD28单独用药或者

与PD-1联合用药的安全性

在食蟹猴实验中，通过静脉给药，TSAxCD28无论是单用还是和PD-1联用都不会引起强烈的细胞因子释放（图5 A-F）。

在组织分析中没有观察到单核细胞，或者混合细胞等对脑，肾，精囊等组织的浸润，而作为对照的CD28激动剂，在脑，肾，精囊等组织中都观察到了单核细胞，或者混合细胞的浸润（图5G）。

在人源化小鼠中，CD28激动剂强烈刺激细胞因子IL-2，IL-6等的释放，但是TSAxCD28单用或者联用却仅有非常微弱的细胞因子释放（图5H），这表明与CD28激动剂相比，TSAxCD28无论是单独使用还是与PD-1联合使用，都相对比较安全。

图5：TSAxCD28双特异抗体单独使用

或者与PD－１联合使用不会系统性激活T细胞

小结

PD-1或者PD-L1通过去除体的免疫抑制，从而激活免疫系统并对肿瘤进行杀伤，并且已经在肿瘤的免疫治疗中取得了巨大的成功。

PD-1或PD-L1单独的治疗虽然能够在一定程度上延长病人的生存时间，但是这种治疗无法完全清除肿瘤细胞，并且无法提供持续的抗肿瘤效果。再生元在PD-1的抗体的基础上，引入了TSA X CD28双特异抗体。

两种抗体的联合治疗在人源化小鼠模型上取得了非常好的抗肿瘤效果，并且这种抗肿瘤效果是长久的。在安全性方面，与CD28超级激动剂相比，TSA X CD28无论是单独使用还是联合使用，都不会系统性的激活T细胞，因此具有较好的安全性。

目前再生元已经有三个TSAX CD28双特异抗体与PD-1联合使用正在进行临床评估，分别是MUC16 x CD28（REGN5668），PSMA XCD28 （REGN5678）和EGFR x CD28（REGN7075）。

参考文献

1.Janelle C. Waite, Bei Wang, Lauric Haber et al. Tumor-targetedCD28 bispecific antibodies enhance the antitumor efficacy of PD-1 immunotherapy.SCIENCE TRANSLATIONALMEDICINE 2020

2.Enfu Hui, Jeanne Cheung, Jing Zhu et al. - T cellcostimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1 mediated inhibition. Science2017