泽布替尼单药治疗复发/难治性non-GCB DLBCL的2期研究结果

2017.6-2018.5期间，研究共纳入41例患者，至截止日期（2019.5.24）前的中位随访时间为6.8个月。患者中位年龄62岁，73.2%为复发，26.8%为难治；III和IV期患者分别占24.4%和51.2%；48.8%为IPI中高危或高危；14.6%为大包块，56.1%入组时有结外病变；78.0%的患者基线存在LDH升高；100%接受过全身治疗，既往中位治疗线数为2，其中75.6%≥2线。

41例患者中，97.6%接受过含利妥昔单抗方案，95.1%为R-CHOP或R-EPOCH。

患者ORR为29.3%，其中CR 17.1%。

PFS中位随访14.7个月，80.5%的患者进展或死亡，中位PFS为2.8个月；3、6、12个月的PFS率分别为45.9%、 21.6%和10.1%

12例响应患者的中位DOR为4.5个月，12个月DOR率为31.3%；中位TTR为2.8个月，且均在首次评估时达到PR或CR；

OS中位随访14.7个月，中位OS为8.4个月；12个月预估OS率为35.6%。

经过亚组分析发现，不同亚组中的结果与ORR相似，但既往≥2线治疗患者的缓解率较低，且大包块(LDi >7.5 cm)患者中无患者缓解

截至2019.5.24，90.2%的患者已经停药，仅有9.8%仍在研究治疗中。停药原因主要是疾病进展(70.7%)，另有9.8%因不良事件停药、7.3%撤回知情、2.4%因死亡。

所有患者的中位治疗维持时间为2.8个月。

安全性方面，整体来说泽布替尼160 mg BID的耐受性良好，仅有2.4%患者需要降低剂量，14.6%需要中断给药，且中断的中位持续时间仅有8天。

87.8%的患者发生了至少1次治疗相关不良事件（TEAE），48.8%的患者发生≥3级TEAE，29.3%的患者发生了严重的TEAE。此外未发现主要出血事件、房颤和/或心房扑动和肿瘤溶解综合征。

最常见的TEAE有：中性粒细胞计数下降（22.0%）、低钾（17.1%）和血小板计数下降（12.2%），其中9.8%的患者因TEAE停药、14.6%的患者中断给药；最常见的≥3级TEAE有：中性粒细胞计数下降（7.3%）、肺炎（4.9%）、腹痛（4.9%）和未明原因死亡（4.9%）。

研究截至时，有24例（58.8%）患者已经死亡，其中19例为疾病进展、1例原因不明、4例为不良事件。

41例non-GCB DLBCL患者中有29例在基线期进行了COO分类，其中25例为ABC-DLBCL，这部分患者的ORR达36%（CR 24%）；4例GCB或无法分类患者中仅有1例获得CR。

既往报道认为，CD79B和 MYD88基因突变患者对BTK抑制剂的响应较好，因此作者分析了CD79B或MYD88^L265P突变患者的缓解情况。

41例患者中有34例进行了DNA测序，这部分患者的ORR为35.3%；此外，CD79B突变和野生型患者的ORR分别为46.2%(6/13)和28.6%(6/21)；MYD88^L265P突变和野生型的ORR则分别为40% (4/10)和33.3% (8/24)；CD79BMUT/MYD88^L265P双突变患者的ORR高达50% (3/6)。

因为病例数相对较小，不同分子学亚型患者的ORR无统计学差异。

不管是新诊断还是复发/难治性Non-GCB DLBCL，其PFS和OS均劣于GCB DLBCL。

本研究的基线期人口统计学和疾病特征是R/R non-GCB DLBCL患者的典型特征，且与伊布替尼治疗R/R DLBCL的2期研究基本一致。

亚组分析表明几乎所有亚组的ORR均有响应，但重度预处理患者有响应变差的趋势。

本研究的中位PFS和OS分别为2.8和8.4个月，生存结果不够出众，但中位DOR达4.5个月，且响应的12例患者中有4例在随访12个月时仍保持响应，这表明泽布替尼治疗下部分亚型的Non-GCB DLBCL可有更多获益。

CD79B 和 MYD88^L265P突变患者在当下的免疫化疗方案下预后不佳，但既往研究显示可响应于伊布替尼(ORR=80%, 4/5) ，且本研究中的结果则为ORR=50% (3/6)。因此作者认为，可以在GCB/non-GCB分类之外探索更多的标志物治疗策略，从而实现DLBCL领域更精确的治疗，而这也是个性化治疗的基础。

本研究中48.8%的患者发生≥3级治疗相关不良事件，29.3%发生严重的治疗相关不良事件，且有9.8%的患者发生了导致死亡的不良事件（均在最后一次给药后30天内）。

研究中的不良事件与其他BTK抑制剂一致，但部分特殊关注的不良事件低于伊布替尼报道，如≥3级出血（0%和3%）和感染（14.6%和24%），任何级别的房颤/房扑（0%和4%）和高血压（7.3%和12%），但因非头对头研究，这一对比并无太大意义。

研究中发生了24例死亡，但其中19例因疾病进展；共4例不良事件导致的死亡，其中仅有1例因肺炎导致的死亡判定为可能与研究药物相关。

总的来说，泽布替尼160mg BID可用于治疗既往≥1线（包含利妥昔单抗和蒽环类）的R/R non-GCB DLBCL，其安全性和耐受性均良好，且疗效和其他BTK抑制剂单药治疗一致。

作为个性化精确治疗的一部分，R/R non-GCB DLBCL的治疗还需要更多研究，以探索基于机制的联合策略和标志物驱动的患者筛选策略。