顶刊日报｜Gut：在非酒精性脂肪性肝病中RIPK3作为脂质代谢调节因子促进炎症和癌变

受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3)是坏死性凋亡执行的关键角色，也是一种新兴的代谢调节剂，其对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的作用是有争议的。本研究旨在阐明RIPK3信号在人类和实验性NAFLD发病机制中的作用。

来自葡萄牙里斯本大学的研究人员在两个大型独立队列中评估了经活检证实的NAFLD患者的RIPK3水平与临床和生化参数相关性。同时，研究人员给予野生型(WT)或Ripk3缺陷型(Ripk3^-/-)小鼠胆碱缺乏的L-氨基酸定义饮食(CDAA)或等热量控制饮食32、66周。

研究发现，两组非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者RIPK3均升高，与肝脏炎症和纤维化相关。因此，Ripk3缺失在32周和66周均能改善CDAA诱导的小鼠炎症和纤维化。CDAA饮食66周的WT小鼠出现瘤前结节，肝细胞增殖增加，Ripk3^-/-小鼠肝细胞增殖减少。此外，Ripk3缺乏阻碍了肿瘤的发生。

耐人寻味的是，Ripk3^-/-小鼠表现出体重增加的趋势，而脂质组学则显示Ripk3的缺失改变了肝脂质轮廓。过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPARγ)在Ripk3^-/-小鼠中升高，且与NAFLD患者肝脏RIPK3呈负相关。研究发现RIPK3与PPARγ在调控脂肪沉积和纤维化过程中存在功能联系。

研究表明，肝脏RIPK3与人类和小鼠的NAFLD严重程度相关，在肝脏代谢、损伤、炎症、纤维化和致癌等方面发挥着关键作用。以RIPK3及其复杂的信号转导为靶点，是治疗NASH和阻止疾病进展的一种有前途的新方法。

摘译自Afonso MB, Rodrigues PM, Mateus-Pinheiro M, et al. RIPK3 acts as a lipid metabolism regulator contributing to inflammation and carcinogenesis in non-alcoholic fatty liver disease. Gut, 2021, 70(12): 2359-2372.

吉林大学第一医院感染病中心肝病科 

朱浩 高普均 报道