肿瘤标志物新进展(14)|付彩云教授浅谈抗神经激肽-1受体药物治疗结直肠癌的临床应用前景

01   文献题目  

A Novel Mechanism of Endoplasmic Reticulum Stress- and c-Myc-Degradation-Mediated Therapeutic Benefits of Antineurokinin-1 Receptor Drugs in Colorectal Cancer

02   关键词  

结肠癌；NK-1R拮抗剂；内质网应激；化疗增敏；化疗耐药

0 3   全部作者  

Yue Shi, Xi Wang,Yueming Meng, Junjie Ma, Qiyu Zhang, Gang Shao, Lingfei Wang, Xurui Cheng, Xiangyu Hong, Yong Wang, Zhibin Y an, Yihai Cao, Jian Kang, and Caiyun Fu

04   发表期刊  

Advanced Science

0 5   影响因子  

16.806

0 6   出版时间  

2021年10月3日

文章简介  

本研究发现用来治疗化疗后恶心和呕吐的神经激肽受体1拮抗剂在体外和体内均能诱导结直肠癌细胞发生凋亡，其分子机制是通过内质网应激、ERK信号失活以及下游c-Myc蛋白降解来介导的，且PERK-eIF2α-ATF4-CHOP内质网应激信号轴介导细胞毒性的新机制有助于增强结直肠癌细胞的化疗敏感性和逆转化疗耐药性。

主要研究结果  

一、NK-1R/TACR1表达阳性与结肠癌患者低生存率相关

二、阻断NK-1R抑制p-ERK1/2-c-Myc信号通路

三、阻断NK-1R可抑制人结肠癌异种移植瘤的生长

四、SP/NK-1R信号通路调控化疗耐药

五、阻断NK-1R在体内克服HCT116/5-FU的耐药性

抗神经激肽-1受体药物治疗结直肠癌的新机制示意图  

结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）是世界第三大癌症，死亡率在所有癌症中高居第二位[1]。特别是自1995年以来，50岁以下成人的CRC发病率每年增加2.2%[2]。结直肠癌目前标准疗法包括手术、化疗和放疗，结直肠癌患者的5年相对生存率为65%，但在IV期CRC患者中下降到12%[3]。结直肠癌的临床治疗一直存在着高效特异靶向药物稀缺、化疗药物有效率低且毒副作用大、以及化疗耐药性等临床难点问题，严重制约了CRC患者预后的改善。因此，了解CRC的发病机制和开发新疗法是CRC患者尚未满足的临床需求。

越来越多的证据表明物质P（SP）/神经激肽-1受体（NK-1R）复合体在肿瘤的发生发展中起到了致癌作用。研究人员针对这一问题进行深入探索，发现NK-1R在结直肠癌患者肿瘤组织切片及结直肠癌细胞系中均显著高表达，用NK-1R拮抗剂SR140333和阿瑞匹坦靶向阻断NK-1R，在体内外显著抑制了结直肠癌细胞增殖并诱导细胞凋亡，该凋亡诱导作用是通过内质网钙释放和PERK-ATF4-CHOP内质网应激信号通路的激活和随后ERK-c-Myc信号转导的抑制介导的。更重要的是，阻断NK-1R增加了结直肠癌细胞对化疗药物的敏感性。总之，该论文揭示了GPCR家族成员NK-1R在介导细胞凋亡过程中的新机制，拓展了人们对靶向NK-1R介导的GPCR信号通路下游分子事件的认识，发掘了NK-1R为结肠癌诊治新靶点、以及NK-1R拮抗剂阿瑞匹坦老药新用在结直肠癌治疗中的新用途，促进了合理设计临床实验来检测阿瑞匹坦等NK-1R拮抗剂在结直肠癌治疗中的效果，特别是对化疗耐药的结直肠癌的作用。

通讯作者      通讯作者： 付彩云教授

浙江理工大学生命科学与医药学院

生命科学与医药学院副院长、多肽及蛋白药物研究所所长，博士、教授、博导。近五年，围绕肿瘤靶向治疗与多肽类新药创制合成生物学领域，付彩云教授以通讯作者或第一作者（含共同）在国内外知名学术期刊已发表SCI学术论文35篇（通讯作者23篇，第一作者12篇，33篇国内完成）。主持国自然（3项已结题）和省自然重大项目在内的国家级和省部级项目12项。入选教育部“长江学者奖励计划”青年学者，浙江省“万人计划”科技创新领军人才、浙江省高等学校“院士结对培养青年英才”计划等人才项目。获教育部霍英东教育基金会高等院校青年教师奖、中国科技期刊卓越行动计划领军期刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志优秀编委、中国产学研合作创新奖、首届浙江省青年科技英才奖，浙江省巾帼建功标兵等荣誉。