肿瘤与GVHD，T细胞该如何平衡？

对于血液恶性肿瘤，异基因骨髓移植（allo-BMT）是唯一的治愈性免疫疗法。但这种疗法会因为供体T细胞对受体的异基因抗原产生排斥，发生移植物抗宿主病（GVHD），于是诱导T细胞耗竭可预防GVHD的损害。但诱导供体T细胞发生耗竭，必然会影响对肿瘤治疗的效果，因此如何在骨髓移植后平衡耗竭T细胞（Tex）在GVHD和肿瘤治疗之间作用是一个值得考虑的问题。骨髓瘤对allo-BMT的治疗效果不甚理想，在最近一篇发布在Science Immunology文章中，研究人员以骨髓瘤小鼠作为研究对象，以骨髓瘤对allo-BMT耐药性作为切入点，探讨了T细胞在GVHD和肿瘤治疗中的作用。

GVHD诱导Tex，使allo-BMT对肿瘤治疗无效

对骨髓瘤小鼠进行allo-BMT治疗后，小鼠GVHD风险显著上升，但对肿瘤治疗完全无效果。这个模型的GVHD主要与Ⅰ类MHC分子有关，在这里CD8+T细胞表现出了耗竭状态。

allo-BMT后30天开始，GVHD风险显著增加。

allo-BMT后2周开始，抑制性受体表达升高。

本以为在allo-BMT治疗后是肿瘤抗原慢性刺激诱导Tex，但发现在骨髓瘤小鼠中的CD8+T细胞在接受抗肿瘤信号后对IFN-γ和TNF的分泌能力没有影响。

骨髓瘤并未显著引起Tex，对CD8+T细胞功能无影响再结合TIGIT阻断加重GVHD的结果，最终推测allo-BMT治疗之后异基因抗原是诱导Tex的最主要原因。（骨髓瘤没影响TIGIT，排除肿瘤诱导的Tex）

allo-BMT治疗后使用TIGIT阻断剂G2a，加重GVHD。

这说明骨髓移植后若发生GVHD不仅带来严重的机体损伤，还会造成T细胞耗竭，从而使allo-BMT治疗对骨髓瘤无效。不过同时也说明同种异基因抗原与T细胞的亲和力高于肿瘤抗原，因此预防GVHD的发生可能应该作为allo-BMT治疗肿瘤的第一步。

激活T细胞是治疗重点

移植后大剂量环磷酰胺（PT-Cy）用于预防GVHD，因此他们在在allo-BMT之后加用PT-Cy，降低了耗竭相关基因的同时加强了肿瘤治疗效果。

PT-Cy组T细胞耗竭相关基因降低，骨髓瘤细胞数量降低。

由于环磷酰胺预防GVHD的机制是它能够杀灭已活化的T细胞，而对静止期T细胞无影响。因此，在激活的T细胞数量不足的情况下，PT-Cy联用ICI自然没有疗效。 实体瘤中DR-18能够促进CD8+T细胞的抗肿瘤功能，在allo-BMT之后观察到CD8+T细胞中IL-18R基因染色质可及性增加，Tcsm也高表达I-18R，PT-Cy后加用DR-18确实增加了血清中IFN-γ、TNF的表达水平。

CD8+T细胞IFN-γ、TNF分泌能力增强。

DR-18：拮抗IL-18结合蛋白对IL-18

肿瘤数量减少（左），GVHD临床评分降低（右）。

PT-Cy后激活CD8+T细胞能够增强allo-BMT对肿瘤治疗的能力。虽然4周后GVHD临床评分稍有升高，但仍然低于allo-BMT组。IFN-γ对GVHD具有保护作用，可能也是因此使用DR-18没有发生致命性GVHD。PT-Cy后表现出的ICI疗效缺乏、DR-18的抗肿瘤效应，反映了PT-Cy之后需要以Tscm作为靶点激活T细胞，而不用阻断并未高度活化的免疫检查点受体。

小结

骨髓瘤对allo-BMT治疗无效，是因为异基因抗原优先与供者T细胞相互作用，不但发生GVHD，还会因为诱导Tex而导致接下来对肿瘤治疗无效。按照骨髓移植后发生免疫事件的顺序逐步采取相应对策，解决GVHD之后，激活稳定的Tscm是治疗的重点。 而T细胞在GVHD与肿瘤治疗间的平衡，需要针对特定的T细胞亚群来实现。 

参考资料

1. Minnie SA et al. Depletion of exhausted alloreactive T cells enables targeting of stem-like memory T cells to generate tumor-specific immunity. Sci Immunol. 2022 Oct 21;7(76):eabo3420. 

2. Ijaz A et al. Significant Risk of Graft-versus-Host Disease with Exposure to Checkpoint Inhibitors before and after Allogeneic Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Jan;25(1):94-99. 

3. Xu ZL et al. Haploidentical stem cell transplantation for aplastic anemia: the current advances and future challenges. Bone Marrow Transplant. 2021 Apr;56(4):779-785. 

4. Zhou T et al. IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. Nature. 2020 Jul;583(7817):609-614. 

来源：闲谈 Immunology 2022-11-07