【医药.invest】央企坐镇，恒瑞抢入，下一个ADC呼之欲出？

近两年，“资本寒潮”笼罩医药行业，而核药（放射性药物）热度飞涨，市场融资、技术研发和商业合作等方面空前活跃。尤其是RDC（放射性核素偶联药物）领域，交易金额和数量更是攀升。

到了2023年以来，核药领域的“暖流”依旧没有褪去。

全球范围内，“领头羊”诺华与Bicycle Therapeutics和3B Pharmacuticals先后达成合作；另一家跨国药企（MNCs）拜耳接力，也宣布与Bicycle Therapeutics达成超17亿美元合作，基于后者专利Bicyclic peptide（Bicycle）技术，为“潜在”肿瘤学靶标开发RDC疗法…

国内，恒瑞医药——镥[177Lu]氧奥曲肽注射液、远大医药——治疗胶质母细胞瘤的RDC项目「TLX101」相继获批开展临床；政策方面，卫健委调整《大型医用设备配置许可管理目录》，松绑PET（正电子发射断层显像）类设备配置限制；市场方面，先通医药完成2023年至今医药健康领域的一笔最大融资。

近日，核药生物技术公司RayzeBio在纳斯达克挂牌上市，四川科伦博泰引进诊疗一体化RDC药物，无疑让资本市场对于核药赛道的关注又增长了几分……

双寡头筑起的壁垒

图. 核药（或称放射性药品）组成要素

作为一类特殊制剂，核药（Radiotherapeutic Drug）被广泛应用于肿瘤诊治、炎症组织（心肌等）显像诊断、神经退行性疾病早期发现等领域。

患者通过口服或注射核药后，医师利用伽玛照相机（例如PET）检测药品所含放射性同位素发出的辐射

核药分类：①按照用途：诊断用放射性药物、治疗用放射性药物；②按照核素释放射线的种类：γ核素、β核素和α核素标记药物。

2020年全球诊断类核药占比83.4%，规模达77.15亿美元，现阶段中国放射性药物以诊断药物为主。

核药需要通过的资质认证繁多，并且面临物流配送难题。目前，中国核药行业的资源主要集中在中国同福和东诚药业两家公司，这两家公司均拥有完整核科技工业体系和国资背景。

国内主要核药产品

*PET(Positron Emission Computed Tomography) = 正电子发射型计算机断层成像； SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) = 单光子发射型计算机断层成像  

此前，我国PET/CT每百万人保有量远低于发达国家水平。中国癌症患者基数大，PET/CT、SPECT等设备配置证及装机量提升，叠加医保报销地域范围持续扩大，18F-FDG等重点核药产品的收入规模有望进一步扩大；

以“Fast follow”或者“仿制”为主的管线布局，难以形成核心竞争力。因此，国内企业尝试通过“收购引进+战略合作+自主研发”组合拳，获得相对成熟的核药技术平台，为创新诊断类+治疗类核药的商业化打下基础。

精准医疗，格局豹变

核药龙头药企逐步形成一套契合自身发展定位的管线体系集群，布局章法各有特色。

东诚药业通过与ImaginAb、GE医疗（与Cardinal health、Mallinckrodt构成美国核药三巨头）、新旭生技、北京肿瘤医院等机构深度合作，布局能够填补“精准诊疗需求”的前沿核药产品。

东诚药业与GE医疗合作推进的迈唯影®/Myoview®（冷盒注射用亚锡替曲膦）用于制备锝[99mTc]-替曲膦注射液，是首款在中国获批上市的进口原研心脏核医学配套药盒。

心肌细胞会选择性摄取显影剂，机械或电异常发作、临床症状发作之前，这款产品能够检测到缺血级联反应（灌注不足）中的异常，对于冠心病等心脏疾病的临床快速诊断、危险分层、治疗决策等均具有重要价值。

图. 核素产业链概览

此外，通过与APRINOIA Therapeutics达成投资及合作协议，东诚药业切入神经退行性疾病领域，用于PET的诊断类药物18F-APN-1607(Tau蛋白正电子摄影示踪剂)与脑内积蓄的Tau蛋白进行特异性结合，能够更早诊断阿尔兹海默症，目前已获得中国III期临床批件。

值得一提的是，“独角兽”先通医药同样聚焦这一领域，氟[18F]比他班注射液有望成为国内首款上市的Aβ-PET显像剂。

图. 远大医药的产品管线布局

同样作为国内最早布局的核药龙头之一，2018年至今，远大医药与Sirtex、澳洲Telix（诊断药物IIIuccix®已在美国上市）以及ITM开展合作，逐步搭建以易甘泰®钇[90Y]为核心的介入治疗和RDC（放射性核素偶联药物）创新技术平台。

精准介入诊疗方面，收购Sirtex而来的易甘泰®，作为全球唯一用于结直肠癌肝转移选择性SIRT(内放射治疗)的产品，融合介入精确癌灶定位和内放疗精准剂量控制的优势。

《ESMO肝细胞癌指南治疗推荐更新》指出，SIRT相比于索拉非尼可提高应答率，延迟肝脏肿瘤进展，且副反应更少。此外，可考虑SIRT替代TACE(肝动脉化疗栓塞术)，用于等待肝移植的小肿瘤患者的桥接治疗。

根据官方公告，接受易甘泰®手术的患者中，已有10余名顺利实现肝癌肿瘤降期转化并实施肝癌切除手术，实现临床治愈；而随访期间，患者疾病控制率超过70%。

50%-70%的结直肠癌患者会出现肝转移，比例相对较高。此外，我国也是肝癌高发国家，每年新发病例超过40万，其中约80%的晚期肝癌患者错失手术机会

钇[90Y]迭代现有治疗范式，同时正在美国推进治疗原发性肝癌的临床研究（国内真实世界研究预计将于今年下半年开展）拓宽适应症，其市场渗透率和销售收入有望进一步提升。

介入治疗方向的钇[90Y]是将成熟产品引进国内进行“降维打击”，而远大医药的另一重点战略布局RDC（放射性核素偶联药物），则是目前临床应用中唯一能够实现诊疗一体化的核药品类。

寒潮期“逆势而为”的RDC

距离首款RDC（放射性核素偶联药物）上市已过去多年。但是，正如T-DM1和DS8201之于ADC领域，极大加速国内RDC赛道“淘金热”的，却是仅有的两款治疗药物— —Lutathera和Pluvicto，前者为诺华以39亿美元收购Advanced Accelerator Applications获得。

图. RDC结构图

2020年至今，核欣医药、三是辐联医药、诺宇医药、晶核生物等一批新锐核药企业如雨后春笋般涌现，大多成功斩获较高额融资；

今年，中国广核集团（央企）也选择入局，拟投资设立全资子公司中广核医疗健康集团有限公司。

区别于外放疗，RDC选择性地将辐射剂量递送到肿瘤细胞等靶部位，可能避免放射抵抗，降低肿瘤细胞的耐药概率。更值得关注的是，在其它组成部分都保持相似的情况下，RDC可以仅仅换核素部分，形成诊疗一体化的产品。

虽然作用靶标分别为SSTR和PSMA，但是Lutathera和Pluvicto均为多肽-核素偶联物，且核素均为Lu-177。这两款药物均有积极表现。

上市第二年，Lutathera以4.41亿美元的年销售额证明自己的市场价值；Pluvicto用于治疗去势抵抗性转移前列腺癌（mCRPC），其临床表现优于Cabazitaxel（新一代合成紫衫烷类）；

由于靶向配体（LIGAND）相对广泛，RDC被划分为：抗体偶联核素药物（ARC）、小分子偶联核素药物和多肽偶联核素药物（PRC）。

但是珠玉在前，一众跟随者纷纷选择对标“诺华给出的正确答案”，因此在研管线多为PRC，靶点、适应症和核素呈现同质化趋势。

不过，人力物力充裕、资金拥簇，鼓励政策叠加，一些在研创新管线仍旧值得关注。

图. RayzeBio临床数据

比如，来自RayzeBio的RYZ101在核素方面做出创新。

区别于Lutathera选择的主流β核素—镥[Lu177]，锕[225Ac]）是一种α发射放射性同位素（能量高、射程短），这种机制不太容易被细胞修复。

Ib期试验中，RYZ101耐受性良好，招募的17例GEP-NETs（胃肠胰神经内分泌肿瘤）患者，此前都接受过镥[Lu177]治疗，并且病情发生进展。

在第一个治疗周期所需的8周内，未观察到DLT（剂量限制性毒性），客观缓解率(ORR)为29%，而获批上市的Lutathera的ORR数据仅为13%。17例受试者中有6例获得部分缓解（PR），根据RECIST v1.1，PR被定义为目标病变直径减少30%。

随着放射化学标记策略、分子生物学和药物偶联物技术等领域的基础性研究不断取得进展，叠加激励政策的颁布，在追求肿瘤精准诊疗一体化的当下，RDC赛道变热不无道理。

然而，整个核药产业链尚存在诸多待解的问题，上游核素供应议价、中游核药研发能力孵化、下游监管审批和市场准入……

入局玩家深知治疗型核药的市场规模正处于爆发的前夕，但是前方还有“慢慢长征路”。

参考文献：                 

1. Cardinale J, Schäfer M, Benešová M, et al. Preclinical evaluation of 18F-PSMA-1007, a new prostate-specific membrane antigen ligand for prostate cancer imaging[J]. J Nucl Med, 2017, 58(3): 425-431.

2. https://rayzebio.com/