NUT癌该归向何处？对WHO肺与头颈部肿瘤分类的关键修改建议

在过去二十年中，非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的治疗取得了显著进展，这主要归因于对不同肿瘤亚型的特征描述、针对每种亚型的靶向治疗的开发以及免疫治疗的出现。过去二十年的数据表明，NUT癌是一种由NUT融合癌蛋白驱动的高度侵袭性恶性肿瘤，起源于肺部、头颈部，极少发生在其他部位。从转录、组织病理学、细胞起源和分子特征来看，NUT癌属于鳞状细胞癌（SCC）。据估计，在美国，NUT癌的年发病率为1400例，超过了一些罕见的NSCLC和HNSCC亚型。然而，目前NUT癌未被视为肺部或头颈部SCC。NUT癌被归类为一种独特的实体，导致肿瘤学家和外科医生对这种恶性肿瘤缺乏认识，而早期诊断对于这种中位生存期仅约6.5个月的癌症至关重要。NUT癌被漏诊和经常被误诊，导致在这种最具侵袭性的肺癌和头颈部癌症的研究以及有效治疗方法的开发方面进展有限。随着越来越多的靶向药物有可能用于治疗NUT癌，通过重新分类，将NUT癌归为发生在肺部或头颈部的鳞状NSCLC或HNSCC，提高对它的认知，将加速针对这种疾病的有效疗法的开发。因此，在这篇展望文章中，我们提议将NUT癌重新分类为SCC，并讨论相关的支持证据。

背 景

在过去二十年里，由于通过严格的临床前和临床研究确定了十多种分子驱动因素，非小细胞肺癌（NSCLC）各亚型的有效治疗方法数量迅速增加。然而，在NSCLC中，鳞状细胞癌（SCC）的治疗进展相对缓慢，因为可靶向的致癌驱动因素较少。过去二十年积累的数据表明，NUT癌是一种由睾丸核蛋白（NUT）融合癌蛋白驱动的癌症，从转录、组织病理学、细胞起源和分子致癌特征来看，它是SCC的一个亚型。这些发现意义重大，因为NUT癌极具侵袭性，是一种由癌基因驱动的强大SCC模型，可用于深入了解生物学机制，并为鳞状NSCLC和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）开发潜在疗法。

目前，世界卫生组织（WHO）将NUT癌定义为伴有NUTM1重排的低分化癌。NUT癌的特征性NUTM1融合伴侣包括BRD4、BRD3、BRD2、NSD3、ZNF532、ZNF592和ZMYND8。与其他NUTM1融合伴侣相关的罕见癌症（如CIC、MXD4和YAP1）通常是WHO未分类的肉瘤或皮肤附属器肿瘤，在临床病理上与NUT癌不同。不幸的是，由于对这些更为罕见的癌症了解不足，NUTM1重排的NUT癌和非NUT癌常常一起被归为NUTM1重排肿瘤。这种分类增加了定义NUT癌的混淆性，NUT癌应被定义为一组由特定NUTM1重排驱动、具有相似致癌机制的癌症。

直到过去两年，NUT癌才被证实是真正的SCC，但仍未被肿瘤学家和病理学家广泛认为是鳞状NSCLC或HNSCC的一种形式。这种认知缺失导致耳鼻喉科医生、肺科医生、胸外科医生和肿瘤学家对其缺乏认识，进而导致诊断检测不足。因此，尽管NUT癌的诊断快速且直接，只需进行一项检测NUT蛋白表达的免疫组化染色，但这项检测常常未被实施。此外，虽然也可以通过基于DNA或更优的基于RNA的下一代测序检测NUTM1融合来发现NUT癌，但其周转时间比免疫组化（IHC）要慢得多。诊断NUT癌的挑战不在于检测本身，而在于临床或病理医生对检测这种癌症的意识。因此，大多数患者错失了参加使用NUT癌特异性靶向药物的研究性试验（如NCT05488548、NCT05372640和NCT05019716）、获取准确预后信息以及从SCC标准治疗中获益的机会。NUT癌持续被视为罕见病，这阻碍了针对这种癌症以及整体SCC的研究和有效治疗方法的开发。

在过去约20年里，药物化学的进步极大地增加了可用于患者的靶点和靶向疗法的数量及范围。目前有多项临床试验正在招募NUT癌患者，因此迫切需要通过将其纳入HNSCC和NSCLC分类来提高对这种癌症的认识和诊断水平。以我们的经验来看，对NUT癌的认识不足导致耳鼻喉科医生、胸外科医生、肺科医生和肿瘤学家认为这种癌症极为罕见，几乎不存在。然而，通过对大量接受基于DNA和RNA的下一代测序的鳞状NSCLC或HNSCC患者数据库进行分析，我们估计美国NUT癌的年发病率为1400例，这一数字与由癌基因驱动的NSCLC（如由NTRK、ROS1或RET驱动的癌症）或非鳞状头颈部癌（即NTRK突变的唾液腺癌）的发病率相当或更高。

在这篇展望文章中，我们将讨论当前将NUT癌归类为非鳞状细胞癌的原因、将其重新分类为鳞状NSCLC和HNSCC的依据，以及这种重新分类对临床实践和研究的直接影响。

NUT癌当前分类的原因

历史

NUT癌被归类为罕见病，是过去三十年对少量病例系列观察的结果。20世纪90年代初，基于三篇病例报告，NUT癌最初被认为是一种发生在儿童和青少年中的侵袭性胸腺癌，这些报告声称这些肿瘤起源于胸腺。这种分类一直延续下来，因为最初的一系列病例是通过针对40岁以下低分化癌患者的有偏筛选确定的。因此，WHO最初将NUT癌（当时称为伴有t(15;19)易位的癌）归类为胸腺癌的一种类型。尽管对NUT癌的认识在不断发展，但在WHO分类中，这种癌症主要仍然是胸腺肿瘤的一个亚类，并且在头颈部癌中也有其独立分类，而不是鳞状NSCLC和HNSCC的一个亚类。

组织起源

直到两年前，NUT癌的确切组织起源仍不明确。与传统的SCC不同，由于NUT癌具有快速侵袭性生长的特点，尚未有明确的原位病变的描述，这使得确认其鳞状细胞起源变得困难，为该疾病的正确分类带来了障碍。

病因

NUT癌的病因与典型SCC有很大差异。NUT癌唯一已知的风险因素是随机发生的染色体易位，导致NUTM1融合事件，这通常是由染色体碎裂（复杂的大规模染色体重排）引起的。与许多其他SCC不同，NUT癌与病毒（主要是人乳头瘤病毒（HPV））或环境暴露（如烟草和/或过量饮酒）无关，而这些是其他鳞状NSCLC或头颈部癌的常见风险因素。然而，有吸烟史的人有可能患NUT癌，并且已知病例中有三分之一发生在40岁以上的患者中；这些人群的鳞状或低分化癌不太可能被评估是否存在NUT癌。相反，无吸烟史且无典型SCC风险因素的年轻人更有可能被考虑并诊断为NUT癌，这就延续了一种误解，即NUT癌是青少年和年轻人特有的恶性肿瘤。

病理学

作为一种高度侵袭性的恶性肿瘤，NUT癌的组织病理学特征通常表现为低分化上皮性肿瘤，因此难以进行组织病理学分类。由于NUT癌的低分化外观，它通常难以被识别为SCC，尽管如此，大多数病例通过免疫组化检测显示表达上皮（即使用AE1/AE3和泛角蛋白抗体可检测到的常见上皮角蛋白）和鳞状分化标志物（即CK5、p63和ΔNp63）。只有三分之一的病例表现出明显的鳞状分化，通常描述为"突然角化"。这种相当非特异性的低分化形态导致NUT癌经常被误诊为低分化癌，非特指型，少数被误诊为小细胞癌、尤因肉瘤或白血病。

分子病理学

NUT癌被误诊的另一个原因是将这种癌症与其他非癌性的NUTM1重排肿瘤相混淆（表1）。出现具有NUTM1重排且组织学多样（大多为肉瘤样）的非癌性肿瘤，导致一些病理学家和肿瘤学家将这些实体混淆，从而将NUTM1重排肿瘤定义为一组组织学不明确的异质性肿瘤。将NUT癌与这些其他肿瘤类型归为一类是有问题的，因为NUT癌具有不同的生物学特性。组织学上，NUT癌是一种癌，而其他NUTM1重排肿瘤包括肉瘤、皮肤附属器肿瘤以及淋巴瘤或白血病。在分子层面，NUT癌是一类癌，其NUTM1与含溴结构域和末端外结构域（BET）基因（或编码BET相关蛋白的基因）发生融合，包括BRD2、BRD3、BRD4、NSD3、ZNF592或ZNF532。所有这些NUTM1融合伴侣基因编码的蛋白质都是致癌或野生型BRD4相关染色质复合物的核心成员（图1）。因此，与MLL1融合（通常涉及AF4、AF9和ENL等许多融合伴侣）类似，所有这些NUTM1融合伴侣都可以与经典的BRD4-NUTM1融合形成相同的致癌复合物。BRD4-NUTM1染色质复合物对细胞特性和生长至关重要，因为其功能是维持原癌基因转录因子（如SOX2、TP63和MYC）的转录。

表1

图1

相比之下，非NUT癌融合伴侣基因（包括CIC、BCORL1、MXD1、MXD4、MGA、YAP1、BRD9、ACIN1、SLC12A6、ZNF618、BPTF、CUX1和IKZF1）编码的蛋白质均无法在BRD4相关复合物中检测到。与常见的非NUT癌NUTM1重排组织学类型（CIC、BCORL1、MXD1、MXD4和MGA）肉瘤相关的融合伴侣基因，均编码转录共抑制因子，当与NUTM1融合时，预计会转变为转录激活因子，从而解除对靶基因表达的抑制。另一组非NUT癌NUTM1融合癌症，即汗孔瘤和汗孔癌，最常见的是携带YAP1-NUTM1融合，其功能是绕过HIPPO通路，激活转录增强子结合域（TEAD）家族转录因子（HIPPO通路的核效应物）的靶基因，促进癌细胞生长。因此，虽然NUT癌中的NUTM1融合癌蛋白都具有共同的致癌机制（即增强由BRD4调控的原癌基因的表达），但非NUT癌的NUTM1融合通过根本不同的、不依赖BET的机制来解除对肿瘤抑制通路的抑制。这一区别很重要，因为针对NUT癌的关键治疗研究都集中在抑制BET蛋白上，而BET蛋白在非NUT癌NUTM1重排肿瘤的发生中没有作用。因此，NUTM1重排肿瘤涉及各种融合伴侣和致癌机制（表2）。

表2

对NUT癌和传统头颈部及肺部SCC的分子病理学比较揭示了一些与其不同病因相关的差异。头颈部及肺部的非NUT癌SCC具有复杂的分子异常，这是由于长期暴露于诱变剂、HPV的抗肿瘤抑制作用或EB病毒的致癌作用导致的。这些异常包括原癌基因的多个激活突变或拷贝数增加，以及肿瘤抑制基因（TSGs）的失活突变或缺失。SCC，尤其是与吸烟相关的SCC，在基因上较为复杂，这使得研究它们，确定这些癌症普遍的分子治疗靶点具有挑战性。相比之下，NUT癌由单一基因组改变驱动，在低突变背景下编码NUTM1融合癌蛋白。

表观遗传学

NUT癌与传统SCC的另一个区别在于，前者主要是由表观遗传改变驱动的癌症。在NUT癌中，BRD4-NUTM1通过组蛋白高乙酰化的表观遗传激活作用驱动原癌基因表达，同时上调EZH2，EZH2通过H3K27甲基化的表观遗传沉默作用抑制TSG表达。具体而言，BRD4-NUTM1通过招募p300，将BRD4的染色质读取活性与NUTM1的书写活性结合，产生极大的超增强子，称为巨结构域，从而上调并维持MYC、SOX2和其他致癌基因的表达（图1b）。在NUT癌中，EZH2的表达通过非突变机制上调，可能是由MYC直接上调EZH2的转录所致。在基因组中未被BRD4-NUTM1占据的区域，EZH2可能与多梳抑制复合物2（PRC2）结合，通过H3K27甲基化沉默包括CDKN2A在内的靶TSG的表达。相比之下，传统SCC的肿瘤发生被认为主要是由癌基因和TSG信号轴的突变驱动的，导致细胞增殖和/或分化失调。尽管如此，表观遗传改变在传统SCC的肿瘤发生中也起着重要作用。

临床表现

与最初报道的病例不同，大多数NUT癌表现为起源于肺部或头颈部的癌症。事实上，NUT癌与其他非NUT癌NUTM1重排肿瘤在分子和组织学上的差异伴随着不同的起源部位。NUT癌主要（90%）起源于与传统SCC重叠的部位（即肺部和头颈部），而NUTM1重排的肉瘤通常起源于这些区域之外，最常见于腹部、软组织或中枢神经系统。同样，NUTM1重排的汗孔癌起源于皮肤。

对于一些病理学家和临床医生，少数（8%）发生在非典型部位（如甲状腺、唾液腺、肾脏、胰腺或膀胱）的NUT癌病例，强化了NUT癌不是肺部和头颈部SCC的观点，WHO的分类也证明了这一点。但我们认为，这些例外情况不应定义所有的NUT癌。实际上，传统SCC也有在这些部位发生的报道，然而这些例外情况并没有使这些SCC失去不符合SCC或肺部和头颈部癌症。

NUT癌的临床特征在一定程度上与传统SCC不同，这进一步导致了其被单独分类（表3）。传统SCC通常影响老年男性，而NUT癌影响更年轻的患者，在两性中的发病率相当，并且比肺部和头颈部传统SCC更具侵袭性。NSCLC和HNSCC中的传统SCC比这些部位的非鳞状细胞癌更具侵袭性，目前缺乏可靶向的驱动因素，但NUT癌的自然病程更为侵袭性，中位总生存期（OS）约为6.5个月。复发或对治疗耐药的NUT癌患者，其东部肿瘤协作组体能状态评分通常会在几周内迅速下降，炎症标志物迅速升高，扫描显示肿瘤生长迅速，甚至侵犯骨髓。早期姑息治疗对晚期肺癌或头颈部癌患者很重要，而对于NUT癌患者来说，在确诊时就应用症状导向治疗并启动关于重要治疗目标的讨论至关重要。在临床试验资格方面，如果前一线治疗无效，NUT癌患者需要快速进入下一线治疗。如果在试验设计中没有充分考虑灵活性，严格的指标（包括不必要的长时间洗脱期、对症状导向治疗的限制或其他减轻毒性的措施）会导致NUT癌患者的入选失败率过高，以及药物中断率过高。

表3

总之，目前将NUT癌归类为与SCC不同的实体，源于早期少数不具代表性的观察结果，以及这种恶性肿瘤独特的病因、单一分子驱动因素、独特的表观遗传特征和部分独特的临床特征。尽管NUT癌与传统SCC在分子和临床方面存在一些差异，但大多数证据支持将NUT癌归类为SCC。

将NUT癌归类为SCC的原因

组织起源

NUT癌与肺部和头颈部传统SCC起源于重叠的解剖部位（表3），提示它们的组织起源相似。对两种NUT癌基因工程小鼠模型（GEMMs，分别使用Krt14或Sox2启动子驱动Cre表达）的研究发现，NUT癌最常起源于食道和头颈部的鳞状上皮。事实上，在Sox2Cre小鼠中，在食道的鳞状上皮内发现了原位NUT癌前体病变，这为NUT癌可起源于角质形成细胞前体提供了组织学证据。当NUT癌GEMM与NLSCre小鼠杂交，导致Cre在所有组织中表达时，NUT癌在来自所有胚层的各种组织部位发生，但大多数发生在头颈部结构的上皮内，包括口咽和鼻窦区域，这与人类疾病相似。尽管这些NUT癌GEMM均未发生肺SCC，但正如在其他GEMM中观察到的，小鼠肺SCC的肿瘤形成潜伏期很长，这可能意味着在肺肿瘤形成之前，食道和皮肤等器官中形成的肿瘤就已经导致小鼠死亡。

病理学

从组织学上看，NUT癌通常表现为低分化癌或低分化SCC的特征（图2）。角化是鳞状分化的标志，在33%-42%的NUT癌中可观察到角化现象（图2）。免疫组织化学检测显示，大多数NUT癌（85%）表达角蛋白（一种上皮分化的标志物），以及鳞状细胞谱系标志物CK5（71%-83%）、p63（87%），p63的异构体p40（即ΔNp63；65%-86%）的表达率略低 。

图2

NUT癌的GEMM表明，在由BRD4-NUTM1诱导的肿瘤中，无论起源部位如何，鳞状分化的组织学和免疫组织化学特征几乎普遍存在（图2）。在两种已知的NUT癌GEMM中，大多数至少表现出局灶性角化（图2），并且对角蛋白14和p63进行免疫组织化学染色呈阳性，这与鳞状细胞起源一致。即使是发生在非典型部位（如胃、胰腺或骨骼）的肿瘤，也表现出角化和与鳞状分化一致的免疫组织化学染色。总体而言，人类和小鼠NUT癌的病理学和免疫组织化学特征均与该肿瘤属于SCC的观点相符。

转录组学

尽管形态学和免疫组织化学特征可能提示NUT癌的细胞起源，但对肿瘤转录组进行无偏倚的综合分析是更严谨、客观地对这些肿瘤进行正确分类的方法。因此，我们对人类和小鼠NUT癌肿瘤组织及肿瘤来源的细胞系进行了全转录组RNA测序，并使用一个名为OTTER的集成卷积神经网络对这些样本进行分类。几乎所有的NUT癌样本（89%）都与人类鳞状NSCLC或HNSCC归为一类。这些发现，再加上在GEMM的鳞状上皮中发现原位NUT癌，为NUT癌是SCC提供了有力证据。

分子驱动因素和发病机制

SCC中大多数关键的突变激活分子驱动因素在NUT癌中也存在失调（表4）。原癌基因MYC、TP63和SOX2被认为是驱动传统SCC肿瘤生长的关键因素，在这些癌症中经常发生扩增。在NUT癌中，由于BRD4-NUTM1相关的巨结构域发生表观遗传变化，这些相同的原癌基因的表达直接上调。BRD4-NUTM1相关的巨结构域源自预先存在的增强子；因此，已知的鳞状细胞谱系转录因子基因存在这些异常的转录激活结构域，进一步证明NUT癌起源于鳞状前体细胞。肿瘤抑制因子p53经常在SCC中因TP53错义突变或在HPV相关SCC中被E6蛋白失活。在NUT癌中，有证据表明p53通过被BRD4-NUTM1隔离而失活。另一个肿瘤抑制基因CDKN2A编码p16 INK4A和p14 ARF，p16 INK4A通过抑制CDK4和CDK6来阻断细胞周期进程，而p14 ARF抑制MDM2介导的p53降解。CDKN2A在SCC中经常发生突变失活。同样，细胞周期蛋白D1（由CCND1编码）可磷酸化并使肿瘤抑制因子RB1失活，这一功能依赖于细胞周期蛋白D1与CDK4和CDK6的结合，在传统SCC中细胞周期蛋白D1经常发生扩增，这证明了这些成分在细胞周期进程中的重要性。在NUT癌中，CDK4/CDK6 - 细胞周期蛋白D1 - RB1轴也受到干扰，但这是通过EZH2的表观遗传沉默（H3K27甲基化）实现的，EZH2抑制CDKN2A的转录，从而降低CDK4/CDK6抑制剂p16 INK4A和MDM2抑制剂p14的水平。EZH2还通过抑制CDKN2A来维持角质形成细胞的干性和增殖。此外，EZH2在SCC中经常发生突变，EZH2的上调与肺和皮肤SCC的恶性进展相关。

表4

SCC中其他主要的驱动基因改变（如EGFR、FGFR和PI3K的扩增或突变激活，导致受体酪氨酸激酶（RTK）信号通路激活）在NUT癌中的作用仍有待研究 。RTK信号通路在NUT癌生长中的作用尚待明确，而在BET抑制剂存在的情况下，通过转基因表达ERBB2（编码EGFR家族成员HER2）或PIK3CA（编码PI3K的催化亚基）激活RTK信号通路，可使NUT癌细胞获得显著的生长优势。

因此，除了存在NUT融合癌蛋白外，NUT癌的致癌途径（即癌基因激活和肿瘤抑制基因失活）与传统SCC中描述的完全重叠。NUT癌和传统SCC在分子改变上的显著趋同表明，在NUT癌中，替代的表观遗传机制激活和失活了参与SCC发病机制的主要促生长和肿瘤抑制因子。本质上，BRD - NUTM1融合为形成SCC提供了一条捷径，无需多年积累的突变或HPV感染。

实验证据

早在转录组分析为将NUT癌归类为SCC提供证据之前，就已证实BRD - NUTM1融合癌蛋白通过阻止NUT癌细胞分化来维持肿瘤生长。使用人类NUT癌来源的细胞系进行的体外实验表明，小干扰RNA介导的对主要BRD - NUTM1融合（包括NUTM1与BRD4、BRD3、NSD3或ZNF532的融合）中任何一种的敲低，均可诱导这些细胞系发生鳞状分化。在源自GEMM的NUT癌细胞系中也观察到了相同的现象。事实上，用BET抑制剂直接抑制BRD - NUTM1融合，或对关键通路成分（如MYC、SOX2、NSD3、PVT1、MED24或p300）进行药物或基因干扰，均可诱导NUT癌细胞系发生鳞状分化。在所有这些研究中，角质形成细胞分化是基于形态学变化（细胞变平、分层和增大）、免疫组织化学变化（终末鳞状分化标志物兜甲蛋白或角蛋白14的表达）和转录组变化（表皮发育程序的诱导）来确定的。同样，小分子抑制EZH1和/或EZH2甲基转移酶活性也可导致NUT癌细胞发生鳞状分化，当同时抑制BRD - NUT和EZH1/EZH2时，这种分化作用会大大增强。

通过抑制BRD - NUTM1或PRC2/EZH通路诱导NUT癌细胞发生鳞状分化，这支持了NUT癌属于鳞状细胞谱系的观点，但仅凭这一点并不能提供确凿证据，因为分化过程中的谱系定向并不能定义未分化祖细胞的谱系。例如，根据生长条件的不同，小鼠胚胎干细胞系可以沿着单一细胞谱系分化，即使祖细胞是多能的，并未定向到特定谱系。此外，在人类中存在许多非鳞状细胞起源的肿瘤经常表现出鳞状分化的实例，包括子宫内膜腺癌、釉质瘤样尤因肉瘤和小细胞癌。然而，尽管最终分化的细胞类型不能证实细胞的起源，但大量的数据以及通过抑制NUTM1融合诱导鳞状分化的能力，进一步有力地提示NUT癌是SCC。

临床特征

尽管NUT癌可能比传统SCC更具侵袭性，但它与鳞状NSCLC和HNSCC仍有一些重要的相似之处。在影像学上，NUT癌与鳞状NSCLC和HNSCC难以区分。肺部NUT癌通常表现为纵隔和/或肺门的巨大肿块，伴有淋巴结肿大和积液（图2）。NUT癌的临床表现也与传统鳞状NSCLC和HNSCC相似。患者通常表现为咳嗽或阻塞性肺炎。头颈部NUT癌通常表现为鼻窦区域的肿块，伴有肿胀、充血，有时甚至会出现鼻出血。

NUT癌常见的转移部位包括骨骼和肝脏，而在诊断时很少发现中枢神经系统转移。这种转移的器官倾向性与肺部和头颈部SCC相似。

此外，对化疗有反应的NUT癌，往往对针对SCC的治疗方案（如铂类化疗和同步放化疗）有反应。这些临床相似之处进一步证明将NUT癌归类为SCC是合理的。

治疗

传统治疗方法

由于NUT癌被归类为一种独立的疾病，而不是SCC的一个亚型，甚至有时不被归为肺癌或头颈部癌，因此学术机构和非学术机构的肿瘤学家推荐的治疗方法各不相同。化疗方案从肉瘤方案（例如用于尤因肉瘤的斯堪的纳维亚肉瘤组（SSG）IX方案或其他以异环磷酰胺为基础的方案），到小细胞癌方案（依托泊苷和铂类），再到淋巴瘤方案（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷），以及传统SCC常用的方案（如紫杉烷和铂类）。NUT癌治疗方法的广泛差异以及肿瘤学界部分人员（如胸部和头颈部肿瘤学家）对其治疗缺乏主导权，使得对不同方案进行严格的回顾性统计比较变得困难，这对了解哪种特定治疗方法对NUT癌最有效构成了重大障碍，从而限制了这种罕见疾病治疗指南的制定。

我们认为，有效且快速地制定治疗NUT癌的最佳实践，应从将其重新归类为SCC开始，因为肿瘤学家对SCC这种癌症类型非常熟悉。这种重新分类将为肿瘤学家提供一个起点，使他们开始使用SCC方案一致地治疗NUT癌。一些病例报告和系列研究表明，NUT癌对SCC型化疗方案有部分或完全缓解，提示这种方法对大多数NUT癌病例是合理的一线治疗选择（方框1）。虽然有一些病例报告表明，与治疗尤因肉瘤相似的以异环磷酰胺为基础的方案，可使NUT癌患者获得持久的完全缓解，但在所有这些病例中，患者均小于18岁，且大多数为非转移性疾病。此外，一项对NUT癌患者使用以异环磷酰胺为基础和以铂类为基础的方案进行回顾性分析发现，非转移性NUT癌患者接受以异环磷酰胺为基础的治疗，其客观缓解率和无病生存期仅略优于接受铂类治疗的患者，两组的总生存期没有显著差异。而且，在转移性疾病患者中，无进展生存期或总生存期也没有差异。存活超过3年的患者也同时接受了铂类和异环磷酰胺为基础的治疗。

方框1

异环磷酰胺的毒性比铂类化疗更严重，其独特的不良反应包括神经毒性和出血性膀胱炎。实际上，由于不良反应和疗效不明确，40岁以上的癌症患者通常不使用以异环磷酰胺为基础的治疗，而这部分患者涵盖了大多数传统SCC患者。因此，治疗医生通常仅考虑对更年轻、健康状况更好的个体使用以异环磷酰胺为基础的治疗，这在回顾性分析中为异环磷酰胺方案带来了有利于良好结局的偏倚。尽管有这一优势，但上述回顾性研究并未发现成人转移性疾病患者中，以异环磷酰胺为基础的治疗优于铂类方案的证据。由于在高度侵袭性疾病中随机分配患者存在困难，且筛选失败率较高，目前尚未进行测试不同化疗方案治疗NUT癌的前瞻性研究，但这项回顾性分析表明，在成年患者中，异环磷酰胺并不比铂类治疗更有效。综上所述，这些数据强烈表明，晚期疾病患者应避免接受以异环磷酰胺为基础的治疗所带来的毒性。总之，将NUT癌归类为SCC，成年患者不太可能错过接受以异环磷酰胺为基础的方案可能带来的任何益处。

与SCC一样，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能在部分NUT癌的治疗中发挥作用。四分之一的NUT癌PD - L1表达呈阳性，一些病例报告表明，在部分患者中单独使用ICIs或与化疗联合使用可能具有潜在的临床益处（方框1）。铂类化疗联合ICIs已被批准用于鳞状NSCLC和HNSCC的治疗，因此将NUT癌归类为这些部位的SCC，将为患者提供更一致的机会在一线治疗中接受基于ICIs的方案，考虑到许多患有这种高度侵袭性癌症的患者由于功能迅速下降，最终无法接受二线治疗，这一点可能很重要。

因此，NUT癌的治疗应针对其鳞状细胞生物学特性进行设计。虽然基于组织学而非这种恶性肿瘤独特的分子生物学进行治疗似乎有悖直觉，但目前正被评估用于治疗NUT癌的小分子抑制剂正处于早期临床开发阶段（I期或II期试验），因此这些试验并非旨在评估这些抑制剂作为一线治疗的效果。在现有的、合理的胸部和头颈部肿瘤医学肿瘤学诊断和治疗框架内，一致使用SCC治疗方案，将提高对NUT癌的认识、熟悉程度和治疗的一致性，这将有助于对结果数据进行有意义的分析，以确定最有效的方案。将NUT癌纳入活跃、强大的肿瘤药物开发领域这一重要起点，是进一步完善和优化这种癌症治疗方法的关键初始步骤。

正在研究的新治疗方法

体内和体外的临床前研究已经确定了NUT癌的分子弱点，首先是NUT癌融合编码的BET癌蛋白。NUT癌被认为是BET抑制剂的标志性癌症（方框1）；BET抑制剂可竞争性抑制BET蛋白的溴结构域与染色质的结合。由于所有NUTM1融合伴侣编码的蛋白质通常都与BRD4结合，并且是BRD4 - NUTM1复合物的核心成员，BET抑制剂可靶向所有类型的NUT癌融合，包括BRD4 - NUTM1、BRD3 - NUTM1、NSD3 - NUTM1、BRD2 - NUTM1、ZNF532 - NUTM1和ZNF592 - NUTM1 。

随后的研究表明，BRD - NUTM1并非单独起作用，而是与EZH2对阻断RB1 - CDK2/CDK4/CDK6 - 细胞周期蛋白D1轴的肿瘤抑制基因的抑制作用协同，进一步促进细胞周期进程（图1c）。实际上，同时抑制EZH2和BRD - NUTM1，或抑制CDK4/CDK6和BRD - NUTM1，在抑制肿瘤生长方面具有高度协同作用，甚至可导致肿瘤消退，并在小鼠中产生持久的完全缓解。此外，NUT对p300的招募对于BRD - NUTM1形成超级增强子至关重要；同时抑制p300和BRD - NUTM1在抑制肿瘤生长方面也具有协同作用，尽管不如上述抑制剂组合明显 。

这些临床前研究为在NUT癌患者中进行小分子抑制剂的临床研究提供了理论依据。BET抑制剂单药治疗的首次人体试验在NUT癌患者中进行，证明了四种不同BET抑制剂的靶向活性，尽管由于血小板减少等不良反应导致剂量中断和减少，临床获益有限（客观缓解率为21%-33%，大多数患者的无进展生存期<3个月）。

基于这些结果，以及临床前数据表明单独抑制BET不能完全针对NUT癌的生物学特性和/或治疗窗口过窄，出现了使用BET抑制剂与其他药物合理联合的新试验，包括BET抑制剂与CDK4/6抑制剂阿贝西利联合（NCT05372640）或与化疗联合（依托泊苷和顺铂；NCT05019716）。在临床前模型中，另一种比单独使用BET抑制剂更有前景的策略是使用双溴结构域抑制剂，其可靶向BET蛋白和p300的溴结构域（NEO2734/EP316740；NCT05488548）。如果这些联合方案耐受性良好，其活性可能优于BET抑制剂单药治疗，为进一步的临床开发铺平道路。

需要明确的是，表观遗传机制不仅在NUT癌中起根本作用，在非NUT癌SCC中同样如此 。然而，至少部分原因是NUT癌未被归类为SCC，SCC通常未被纳入使用BET抑制剂的临床试验，尽管SCC存在表观遗传改变，且临床前证据表明BET抑制剂可能是一种可行的治疗策略。因此，BET蛋白在SCC中的相对致癌作用和临床治疗靶点仍未得到充分研究，这进一步强化了NUT癌与SCC的单独分类。

除了新型小分子抑制剂和联合治疗方案外，已发表的病例报告显示，偶尔有NUT癌患者（如传统SCC患者）能够从基于ICI的治疗中获益（如前所述）。另一种治疗手段是溶瘤病毒talimogene laherparepvec（T-VEC），它可以裂解肿瘤细胞，同时刺激机体对新出现的肿瘤相关抗原产生免疫反应 。NUT癌细胞对T-VEC感染和裂解敏感。在一名NUT癌患者中，T-VEC与化疗及帕博利珠单抗联合使用，产生了持久的部分缓解 ，实验证据表明T-VEC可以与小分子抑制剂协同杀伤NUT癌细胞 。

鉴于NUT癌和SCC在关键致癌成分上存在重叠，了解这些成分在NUT癌中的作用，将有助于增进我们对传统SCC生物学特性的理解。此外，NUT癌的靶向敏感性很可能也适用于传统SCC的治疗。将NUT癌重新归类为SCC，将有助于进一步研究这些可能性。

支持与反对重新对NUT癌进行分类的理由

尽管NUT癌和传统SCC之间存在差异，但鉴于有关NUT癌生物学和自然病程的新数据不断涌现，将NUT癌重新归类为SCC具有明显优势。在此，我们总结了支持和反对将NUT癌重新归类为SCC的论点（表1）。

生物学

NUT癌和传统SCC在生物学上存在许多差异，包括病因、分子驱动因素、发病机制和表观遗传特征等方面；然而，每一个反对重新归类NUT癌的生物学差异，都有令人信服的证据支持将其归类为SCC（表1）。虽然传统SCC的发病机制是由突变诱导的致癌驱动因素或病毒诱导的肿瘤抑制蛋白失活所驱动，但在NUT癌中，这些相同的致癌驱动因素和肿瘤抑制基因（TSGs）分别通过表观遗传机制被激活和失活，这是趋同进化的一个例子。甚至传统SCC的病因也并非始终是由环境因素（如烟草暴露或病毒感染）导致的；一部分已确认的鳞状NSCLC和HNSCC，与NUT癌类似，是由融合癌基因驱动的（例如，FGFR3-TACC3和DEK-AFF2 ）。顺便说一句，这一事实支持了将由癌基因驱动的SCC列为一个额外的亚类。最后，NUT癌的三个特征：小鼠模型中起源于鳞状上皮、转录组分析与HNSCC和鳞状NSCLC归为一类，以及通过实验诱导发生鳞状分化，有力地证明了它在生物学上属于SCC（表1）。

NUT癌的一些特征，包括发病年龄小、肿瘤形态低分化和侵袭性强等，让人联想到胚胎型未分化肿瘤的特征，如尤因肉瘤、神经母细胞瘤或生殖细胞肿瘤。然而，基因工程小鼠模型（GEMMs）的实验结果、转录组学和表观遗传学研究表明，BRD4-NUTM1诱导上皮前体细胞的分化的表观遗传阻断，与驱动传统SCC的由突变驱动的分子致癌途径相似。事实上，基于转录组学的聚类分析显示，NUT癌与肺部和头颈部SCC聚为一类，而不是与儿童母细胞瘤聚为一类，这有力地反驳了NUT癌是胚胎性肿瘤的观点。

仅凭一两个特征不足以作为将NUT癌重新归类为SCC或维持其独立疾病地位的充分理由。一个现存的例子是HPV相关HNSCC，它在形态上与烟草相关SCC不同，临床侵袭性也较低，并且不像烟草相关的SCC那样由突变驱动，但它仍然是SCC的一个亚型。我们认为，综合解剖学、组织学、免疫组织化学、分子、转录组学、表观遗传学和细胞起源等多方面的证据，支持NUT癌在生物学上属于SCC。

病理学

在形态学和免疫组织化学方面，NUT癌属于低分化SCC的范畴，尽管存在一些差异，包括细胞形态单一和局灶性"突然"角化（图2）。NUT癌明显缺乏烟草相关SCC可能出现的多形性，这可能与NUT癌不存在烟草相关SCC特有的基因组不稳定性有关，而基因组不稳定性与重要的病因学和生物学差异相关。然而，这些差异在HPV相关和烟草相关的SCC之间也同样存在。事实上，HPV相关SCC的特征性基底样形态和突然角化灶，与头颈部NUT癌中经常观察到的形态非常相似。总之，虽然NUT癌和烟草相关SCC之间存在组织病理学差异，但考虑HPV相关SCC时，NUT癌属于低分化SCC的形态学范畴。

分类为特定部位的SCC

大多数（92%）NUT癌发生在胸部和头颈部 。在胸部原发性肿瘤中，大多数可能起源于肺部，还有一部分起源于胸腺，但具体比例未知，可能较少。虽然NUT癌在肺部和头颈部以外的部位罕见发生，这引发了将NUT癌归类为HNSCC和鳞状NSCLC是否过于局限的问题，但需要认识到，这种在肺部和头颈部以外的罕见起源，并不妨碍将其归类为发生在其他部位的NUT癌。这种分类方式与现有的在其他部位罕见发生的癌症分类并无不同。例如，恶性胸膜间皮瘤也可能偶尔发生在腹膜、心包和睾丸。同样，当NUT癌发生在肺部和头颈部时，应归类为HNSCC和鳞状NSCLC的一个亚型，而当它发生在其他部位时，应归类为相应部位的NUT癌（例如，肾脏或甲状腺的NUT癌）。

治疗

NUT癌在许多重要方面与鳞状NSCLC和HNSCC表现相似，包括临床表现、解剖学起源部位和转移器官倾向性，但在两个重要方面存在差异--侵袭性强和中位发病年龄较小（NUT癌为23.6岁，而鳞状NSCLC和HNSCC为53 - 73岁 ）（表3）。将NUT癌归类为SCC的一个潜在风险是，它可能无法得到及时的诊断和治疗。然而，肺癌和头颈部癌领域（一个熟悉融合驱动癌症及其独特治疗模式的全球多学科领域，例如ALK、ROS1、RET和NTRK融合）对NUT癌的正式认可，可能会提高对它的认识，从而加快而非延迟诊断和治疗。随着快速诊断技术的改进，更多的NUT癌患者将有足够的身体条件参加针对BRD4-NUTM1的治疗或其他新策略的研究性试验。了解到使用SCC型化疗方案治疗成人NUT癌比使用类似尤因肉瘤的方案更合适且耐受性更好，这将增强治疗NUT癌的医生的信心，缩短从诊断到治疗的时间间隔。

一个持续存在的问题是，缺乏足够的证据表明用于成人NUT癌的SCC型治疗方案适用于儿童NUT癌。至少有四份病例报告描述了使用以异环磷酰胺为基础的尤因肉瘤SSG IX方案，使患有局限性NUT癌的儿童患者获得长期完全缓解或治愈。在这一患者群体中，尚未有使用SCC方案获得如此显著疗效的报道，这表明儿童非转移性NUT癌的治疗需要进一步研究。一个潜在的担忧是，将这一群体中的NUT癌归类为SCC的亚型，可能会导致肿瘤学家使用鳞状细胞癌化疗方案治疗儿童NUT癌。我们认为，这一群体中任何治疗上的差异，可能反映的是宿主差异，而非潜在疾病本身的差异。具体来说，没有其他合并症的儿童患者可能能够耐受更强化的方案，如SSG IX方案，而老年患者可能对此耐受性较差。因此，儿童NUT癌不应被视为一种独立的疾病，而应被视为SCC。

总 结

NUT癌目前被归类为伴有NUTM1重排的低分化癌。尽管它主要起源于肺部和头颈部，但多种因素导致其未被归类为NSCLC或HNSCC。然而，大量证据表明NUT癌属于SCC。

目前将NUT癌作为一个独立实体，而非SCC的一个亚型进行分类，导致了治疗方法的多样性和不一致性，这凸显了重新分类以优化和规范治疗策略的必要性。此外，这种分类还导致肿瘤学家对NUT癌缺乏认识。这种认知差距导致诊断检测不足，影响了患者的治疗，使他们可能错过参与可能受益的研究性试验的机会。

此外，目前的分类也错失了推进研究和开发新治疗方法的机会。临床试验已表明NUT癌对BET溴结构域靶向治疗有反应，临床前研究发现，将EZH2抑制剂或CDK4/6抑制剂与BET抑制剂联合使用，可显著协同抑制NUT癌的生长。鉴于MYC、EZH2和CDK4/6是鳞状细胞癌的重要驱动因素，在NUT癌中抑制这些因素的治疗进展，可能对传统SCC具有更广泛的适用性。因此，准确诊断NUT癌至关重要，这有助于患者参与多项正在进行的临床试验。相反，如果NUT癌被重新归类为SCC，新诊断的NUT癌患者可能会从传统SCC的标准治疗方法中受益。

基于本文讨论的结果，我们提出对WHO肺和头颈部肿瘤分类进行以下修改。我们提议在现行第五版的基础上，对《胸部肿瘤》第六版做出如下调整：在"肺肿瘤"一章中，我们建议删除"其他上皮性肿瘤"中的"肺NUT癌"小节。取而代之的是，我们提议添加一个新的小节"NUT癌"，将其纳入"鳞状细胞癌"部分，与"鳞状细胞癌"和"淋巴上皮癌"小节并列。"胸腺癌"下的NUT癌小节可以保留，或作为"胸腺癌"中"鳞状细胞癌"的一个子类别。此外，与第五版相比，在下一版《头颈部肿瘤分类》（第六版）中，我们建议在"鼻、鼻窦和颅底肿瘤"一章中，在"癌"部分的"非角化性鳞状细胞癌"下添加"NUT癌"小节。重要的是，约10%的NUT癌发生在胸部和头颈部以外的部位，因此我们建议发生在这些部位（如肾脏、皮肤或甲状腺）的NUT癌，在WHO肿瘤分类的相应章节中，仍保留在"NUT癌"这一独立子类别中。目前的WHO《儿童肿瘤》第五版仅在"头颈部肿瘤"一章的"恶性肿瘤"部分，将NUT癌列在"鼻咽癌"旁边。我们建议在"恶性肿瘤"中创建一个新的"鳞状细胞癌"小节，将"鼻咽癌"和"NUT癌"列在其下。NUT癌在"胸部肿瘤"一章中未被列为一个亚型。我们提议将其作为"肺肿瘤"部分的一个小节添加进去。鉴于目前儿童肿瘤中，鳞状细胞癌未被列为肺肿瘤的一个亚型，如果NUT癌是唯一列出的鳞状细胞癌类型，创建新的小节可能为时过早。相反，在这个新小节的文本中，NUT癌应被描述为SCC。

参考文献：

Luo J, Bishop JA, DuBois SG, Hanna GJ, Sholl LM, Stelow EB, Thompson LDR, Shapiro GI, French CA. Hiding in plain sight: NUT carcinoma is an unrecognized subtype of squamous cell carcinoma of the lungs and head and neck. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb 3. doi: 10.1038/s41571-025-00986-3. Epub ahead of print. PMID: 39900969.