TNBC转化为小细胞神经内分泌癌，TROP2 ADC疗效佳

本文报告一例转移性乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）患者的病例，这是一种高级别神经内分泌三阴性乳腺癌。该患者在接受三线系统治疗--戈沙妥珠单抗（SG，拓达维）两个周期后获得完全缓解。患者最初表现为雌激素受体阳性乳腺癌，研究人员通过组织活检明确证实其已转化为三阴性SCNCB。这是首例报道应用SG治疗SCNCB的病例，显示出该药物在既往接受过系统治疗患者中产生的卓越疗效。未来需要通过临床试验进一步评估TROP2抑制的潜在作用，以及SG作为SCNCB治疗手段的应用价值。

背 景

乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）是乳腺癌中极为罕见的亚型。与其它乳腺癌亚型相比，小细胞亚型更具侵袭性且预后更差。目前SCNCB的标准治疗参照其它器官（如小细胞肺癌）小细胞癌的治疗方案，采用含铂化疗联合依托泊苷及免疫检查点抑制剂治疗。然而其治疗效果仍不理想，亟需探索SCNCB的其它治疗选择。本文报告一例三阴性乳腺癌（TNBC）转化为SCNCB的病例。该患者在接受转移性TNBC标准一线治疗（化疗联合免疫治疗）期间出现疾病进展，遂启用戈沙妥珠单抗（SG）治疗并获得显著疗效。未来需进一步研究TROP2抑制的潜在作用，以及戈沙妥珠单抗作为SCNCB治疗手段的应用价值。

病 例

患者女，54 岁，主诉右乳肿块逐渐增大伴皮肤凹陷，病程约 3 年。初诊为临床IIIA期（cT2N2M0）浸润性导管癌，诺丁汉（Nottingham）组织学综合分级 3 级（9/9分），雌激素受体阳性（ER+，80%）、孕激素受体阳性（PR+，70%）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-，免疫组化评分为 0），Ki-67指数达 48%。基线PET未提示远端转移。患者倾向尽可能避免化疗，遂加入一项随机对照试验（TRIO B-038），所有入组患者均接受术前CDK4/6抑制剂哌柏西利（Ibrance）联合芳香化酶抑制剂阿那曲唑，或联合口服选择性雌激素受体降解剂Giredestrant（一种口服SERD）的治疗。患者被随机分配至新辅助哌柏西利联合阿那曲唑组，并获得良好的部分缓解。然而，术前 2 周，患者出现右臂快速肿胀、右乳新发硬结及上肢淋巴水肿加重，提示疾病快速进展。患者接受双侧乳房切除术联合右侧腋窝淋巴结清扫术，但肿瘤部分未能完全切除。术后病理显示乳腺原发灶对治疗有反应，但腋窝病灶无明显治疗反应。进一步病理评估发现，乳腺原发灶与初始活检结果一致，而右侧腋窝淋巴结转移癌呈现神经内分泌分化及鳞状分化特征，ER（1%-2%）、PR（1%-2%）、HER2-（免疫组化评分为 0），最终诊断为三阴性乳腺癌（TNBC）伴神经内分泌及鳞状分化。术后复查PET显示同侧锁骨上淋巴结肿大及多发新增肺结节，确诊为转移性病变。后续系统治疗针对更具侵袭性的TNBC组织学类型展开。肿瘤检测显示程序性死亡配体1（PD-L1）表达阳性，遂基于FDA最初根据III期IMpassion130试验结果加速批准的适应症（后撤回），启动白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）联合阿替利珠单抗（Tecentriq）免疫治疗方案。

遗憾的是，患者接受系统治疗 4 个月后出现第二次快速进展。鉴于疾病进展时间短且手术标本中曾观察到神经内分泌特征，遂对右腋窝淋巴结再次进行活检，结果显示其TNBC已转化为小细胞癌（图1）。针对小细胞癌，含铂化疗联合依托泊苷被视为标准治疗方案。但考虑到该病例类似对化疗及免疫治疗耐药的转移性TNBC，最终决定启用戈沙妥珠单抗（SG）治疗。值得注意的是，患者仅接受1个周期SG治疗后即出现显著临床缓解，2 个周期后达到完全缓解。由于出现疲劳、恶心/呕吐及轻度中性粒细胞减少等不良反应，药物剂量从 10 mg/kg减量至 7.5 mg/kg。患者持续接受治疗直至 2 年半后出现肝脏进展，且在开始SG治疗后超过 1 年半期间无疾病征象。鉴于长期治疗及副作用，患者要求"化疗假期"（chemo holiday）。停药 8 周后，患者出现腋窝肿胀加重，但重新启用SG治疗后肿瘤再次快速消退。最终患者在启动SG治疗约 2 年半（30.6 个月/131.14 周）后出现疾病进展，而此前系统治疗仅能维持短暂且有限的疗效。

▲图1 患者时间表，包括治疗决策和与病理变化相关的事件

此后，患者接受了四个周期的卡铂联合依托泊苷治疗，但腋窝淋巴结及肝脏病灶仍出现进展。随后改用脂质体多柔比星治疗两个周期，但胸壁病灶持续进展。针对胸壁病灶行姑息性放疗。此后患者选择接受姑息治疗及临终关怀服务。

讨 论

乳腺原发性神经内分泌肿瘤（PBNEN）是乳腺癌中极为罕见的亚型，占所有乳腺癌病例的 0.1% 不到。尽管高达 20% 的乳腺癌可能表现出神经内分泌分化特征，但由于其罕见性，神经内分泌肿瘤（NET）的免疫生物学标志物及染色在常规乳腺癌检查中并未广泛应用。因此，目前对该类肿瘤的认知主要基于有限的回顾性分析和病例系列研究。鉴于PBNEN的罕见性，在鉴别诊断中需首先排除其它原发NET转移至乳腺的可能性。

PBNEN的病理生理机制被认为发生于癌变过程中--具有神经内分泌特征的肿瘤细胞起源于同时存在的肿瘤性上皮祖细胞，而非纯粹的神经内分泌干细胞。这种内分泌与外分泌混合性肿瘤的假说得到以下事实支持：许多PBNEN病例在组织学上与已知类型乳腺癌（如管腔A型或管腔B型HER2阴性导管癌）相似，且常伴有神经内分泌细胞共表达。此外，与胰腺或肺NET等易发生良性增生性转化的神经内分泌部位不同，良性乳腺肿块中极少发现神经内分泌细胞，提示PBNENs可能源于同步发生的癌变过程。因此，其发生更倾向于是肿瘤性上皮祖细胞的异向分化（外分泌与内分泌分化），而非源自既有的神经内分泌干细胞。

该患者所患的PBNEN亚型为原发性乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）。与其它PBNEN亚型相比，小细胞亚型具有更强的侵袭性且预后更差。这一特征与已深入研究的常见小细胞肺癌行为高度相似--即肿瘤增殖迅速、初始治疗反应良好但几乎普遍复发。与其它常表达雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）的PBNEN不同，SCNCB亚型激素受体表达水平低，可归类于更广泛的三阴性乳腺癌（TNBC）范畴。因此，SCNCB的"三阴性"特性及其侵袭性使其治疗方案与TNBC类似。本例患者因延迟就医约 3 年，可能导致显著的肿瘤异质性。其快速临床进展提示对治疗的预期反应不佳，结合适时的活检取样，成功识别其多次组织学转化--从ER+/PR+乳腺癌进展为伴神经内分泌及鳞状细胞特征的三阴性乳腺癌，最终转化为乳腺小细胞癌（图2）。

▲图2 一系列活检的组织学显示原始 III 级 IDC 转化为乳腺原发性小细胞神经内分泌癌，其他染色进一步提供了神经内分泌细胞系发展的证据

在分子水平上，小细胞肺癌（SCLC）与乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）具有高度相似性。值得注意的是，肺和乳腺神经内分泌肿瘤（NETs）均存在跨膜糖蛋白TROP2不同程度的高表达--TROP2参与细胞自我更新、存活及增殖信号传导。TROP2已成为NETs研究的重要方向。有趣的是，在肺癌神经内分泌亚型中，与非内分泌亚型（如腺癌或鳞癌）相比，即使后者也存在TROP2高表达，TROP2高表达的神经内分泌亚型患者死亡率更低。这提示TROP2在神经内分泌亚型中可能具有独特作用。抗TROP2药物在SCNCB中的应用仍需深入研究，既往文献多局限于肿瘤基因组分析。Vranic等学者发现，21% 的乳腺神经内分泌癌手术标本存在TROP2蛋白高表达。另一项肿瘤基因组学研究显示，40% 的乳腺NETs存在拓扑异构酶I过表达，而靶向TROP2的治疗（如戈沙妥珠单抗）通过抗体-药物偶联物搭载拓扑异构酶I抑制剂作为载荷发挥作用，提示部分乳腺神经内分泌癌可能对TROP2及拓扑异构酶靶向治疗（如戈沙妥珠单抗）敏感。

尽管目前针对SCNCB的治疗数据有限，其标准治疗多参照其它器官（如肺）小细胞癌方案，即含铂化疗联合依托泊苷及免疫检查点抑制剂。本例患者在接受戈沙妥珠单抗前已接受过紫杉类化疗联合免疫治疗。选择戈沙妥珠单抗基于以下原因：患者既往接受过化疗联合免疫治疗，且该药物已被批准用于转移性TNBC。戈沙妥珠单抗是一种靶向TROP2蛋白的抗体-药物偶联物，搭载Sn-38（拓扑异构酶I抑制剂）作为化疗载荷（图3）。III期ASCENT试验显示，复发或难治性TNBC患者接受戈沙妥珠单抗治疗的中位总生存期较单药化疗组近乎翻倍（12.1个月 vs 6.7个月，风险比 0.48，p<0.001）。值得注意的是，本病例患者对戈沙妥珠单抗的缓解持续时间达 30.6 个月，远超ASCENT试验中TNBC患者的生存获益。该试验的生物标志物分析表明，TROP2中/高表达患者获益最显著，提示TROP2表达水平可能与疗效相关。根据 2023 年ESMO大会公布的II期多队列TROPiCS-03篮子试验（NCT03964727）数据，戈沙妥珠单抗作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）二线治疗显示出潜力。在ES-SCLC队列（n=26）中，中位随访 3.5 个月（范围：0.6-9.4）时，客观缓解率（ORR）达 29%（95%置信区间：8%-58%）。考虑到二线及以上治疗背景下SCLC的低缓解率，这一结果值得关注。由于发病机制差异（SCLC多源于长期吸烟导致的肺组织损伤，而SCNCB病因不同），戈沙妥珠单抗在乳腺小细胞癌中的缓解率可能显著不同，这需通过临床试验进一步验证。

结 论

据研究人员所知，这是首例应用戈沙妥珠单抗（SG）治疗乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNCB）的病例，患者在接受治疗后迅速实现完全缓解，疗效持续近 2.5 年。这一积极的临床经验提示，SG在该适应症中的疗效值得进一步研究。未来需深入探索TROP2表达是否参与乳腺原发性神经内分泌肿瘤的转化过程，以及靶向TROP2治疗是否可能成为潜在治疗策略。此外，乳腺神经内分泌肿瘤中拓扑异构酶I的高表达提示，以SG为代表的TROP2抑制剂及同类在研药物可能是SCNCB患者的理想治疗选择。

参考文献：Fitzsimmons KC, Fajardo MA, Noor Z. Exceptional response to TROP2 inhibition with sacituzumab govitecan in a patient with small cell carcinoma of the breast: a case report. Ther Adv Med Oncol. 2025 Feb 26;17:17588359251322003. doi: 10.1177/17588359251322003. PMID: 40017901; PMCID: PMC11866389.