外泌体双重修饰策略，成功破解肝损伤修复难题

药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury, DILI）是一种由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤，是药物不良反应的一种，也被看作是药物的一种特殊"伤害"。据报道，可导致肝损伤的药物至少1000种，药物性肝损伤在普通人群中的真实发生率常很难确认。我国估算的年发生率至少为23.80/10万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势。另外值得关注的是，DILI 也逐渐成为全球急性肝衰竭的主要病因。

由于致损药物种类的复杂性、人群异质性以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施，使得 DILI 的治疗面临一定挑战性。

3月21日，空军军医大学西京医院肝胆外科王琳教授团队在《Cell Reports Medicine》发表研究工作，发表了题为：A combined "eat me/don't eat me" strategy based on exosome for acute liver injury treatment 的研究论文。创新性提出"吃我/别吃我"双重修饰策略，让外泌体化身智能药物快递车，成功破解肝损伤修复难题。

肝脏血窦内皮细胞（LSEC）是肝脏微环境的核心调控者，具有重要的血管分泌功能，通过分泌 Wnt2 等多种因子激活肝细胞 β-catenin 信号，是启动肝细胞再生的关键信号。但当肝损伤发生时，LSEC 功能受损导致 Wnt2 分泌骤减，再生信号中断。传统药物递送系统面临的困境在于：如何将治疗性分子精准送达 LSEC 传统药物递送系统常被肝脏巨噬细胞"拦截"，导致疗效大打折扣。该团队通过整合 LSEC 靶向肽修饰、吞噬逃逸设计及 mRNA 高效递送三大核心技术，提出"工程化外泌体介导的 LSEC 功能重编程"策略，推动工程化外泌体从"单一功能修饰"向"多模态协同治疗"跨越，突破现有工程化外泌体的技术瓶颈。

具体来说，研究团队用 DMPE-PEG2000-CRLTRKRGLK 对 bEnd.3 细胞来源的外泌体进行功能化处理，以增强其对肝窦内皮细胞（LSEC）的靶向能力；由此产生的 RLTR 修饰外泌体（命名为 RLTR-Exos）负责"吃我"策略。

相反，"别吃我"信号是通过使用源自 CD47OE-bEnd.3 的 CD47 工程化外泌体实现的，这进一步减少了外泌体被单核吞噬细胞系统（MPS）清除。此外，通过慢病毒转染将治疗性核酸药物（Wnt2 mRNA）稳定封装到外泌体中，从而构建了 RLTR-Wnt2@ExoCD47。

实验结果显示，在对乙酰氨基酚（APAP）和二甲基亚硝胺（DMN）诱导的小鼠肝损伤模型中，RLTR-Wnt2@ExoCD47 有效地减少了外泌体被 MPS 捕获和降解，增强了其在 LSEC 的靶向和积累，并改善了小鼠肝损伤的治疗效果，且无不良反应。

该研究的亮点：RLTRKRGLK 多肽的表面修饰，使 LSEC 靶向的外泌体递送成为可能；表面工程化表达 CD47 蛋白通过"别吃我"信号降低巨噬细胞的清除；RLTR-Wnt2@ExoCD47 可减轻肝脏坏死，促进肝脏再生。

总的来说，该研究开发的工程化外泌体平台，为药物性肝损伤提供了一种治疗新策略。