PNAS丨揭示Nat10在破骨细胞分化和PMOP中的促进作用

破骨细胞的过度分化或活化是绝经后骨质疏松症(PMOP)的关键致病因素。N4-乙酰胞苷(ac4C)修饰是由Nat10催化的,这是一种与多种疾病相关的新型转录后mRNA修饰。然而,其对PMOP中破骨细胞活化的调控作用仍不明确。

2025年4月7日,南方医科大学张忠民和王志章共同通讯在PNAS(IF=9.4)在线发表题为"Nat10-mediated N4-acetylcytidine modification enhances Nfatc1 translation to exacerbate osteoclastogenesis in postmenopausal osteoporosis"的研究论文。该研究初步观察到,Nat10介导的ac4C与单核细胞的破骨细胞分化和PMOP中的低骨量呈正相关。

单核细胞中特异性敲除Nat10或使用Nat10抑制剂remodelin,可通过下调破骨细胞分化来缓解卵巢切除(OVX)诱导的骨质流失。从机制上讲,表观转录组学分析揭示,活化T细胞核因子细胞质1(Nfatc1)是破骨细胞分化过程中ac4C修饰的关键下游靶点。随后的翻译组学结果表明,Nat10介导的ac4C提高了Nfatc1的翻译效率(TE),从而诱导Nfatc1表达并促进破骨细胞成熟。综上所述,这些发现从RNA修饰的新领域揭示了Nat10在破骨细胞分化和PMOP中的促进作用,并提示Nat10可成为预防PMOP骨质流失的表观遗传治疗靶点。

绝经后骨质疏松症(PMOP)是一种代谢性骨病,其特征为骨量减少、骨微结构恶化和骨折风险增加,这主要是由于女性绝经后雌激素水平下降所致。先前的研究表明,绝经后女性骨质疏松症的患病率显著高于男性。由PMOP引起的脆性骨折极为常见,值得注意的是,约三分之一的65岁以上女性会发生髋部骨折。破骨细胞活化是PMOP的关键致病因素。然而,目前可用的骨吸收抑制剂,如双膦酸盐和地舒单抗,无法满足骨骼健康的长期需求,并可能导致严重的副作用。因此,有必要从新的角度探讨破骨细胞分化的机制,以开发针对PMOP的新型抗骨吸收策略。

最新研究表明,表观遗传而非遗传因素在很大程度上决定了PMOP的发病。异常的表观遗传修饰,如DNA甲基化和组蛋白修饰,对PMOP的进展至关重要。然而,表观遗传继承的可逆性意味着逆转异常修饰可能为治疗PMOP带来新的机会。尽管已有报道针对PMOP的表观遗传治疗靶点,但尚未达到理想疗效,因此需要进一步的探索和发现。

重塑蛋白通过抑制破骨细胞生成来防止OVX诱导的骨质流失(图片源自PNAS)

作为RNA表观遗传学的最前沿领域,mRNA修饰在真核生物基因表达的转录后调控中发挥着关键作用。最近被认识到的mRNA乙酰化修饰,即N4-乙酰胞苷(ac4C),可调节多种疾病,包括炎症、代谢性疾病和癌症。N-乙酰基转移酶10(Nat10)是哺乳动物中唯一已知的ac4C写入酶,可催化mRNA中胞苷残基的乙酰化。新兴证据表明,Nat10可能与间充质干细胞的成骨分化和炎症性骨丢失的发展有关。然而,Nat10介导的ac4C是否通过调节破骨细胞分化参与PMOP的进展仍是一个待研究的领域。

在本研究中,作者发现Nat10介导的ac4C修饰通过调节破骨细胞分化促进了去卵巢(OVX)小鼠和PMOP女性的骨丢失。高通量acRIP-seq(乙酰化RNA免疫沉淀测序)和acChem-seq(基于NaBH4的ac4C化学测序)揭示,活化T细胞核因子1(Nfatc1)的ac4C修饰在调节破骨细胞分化中起着关键作用。此外,Ribo-seq(核糖体分析测序)和RNA-seq表明,Nat10介导的ac4C提高了Nfatc1的翻译效率(TE),最终增加了Nfatc1的表达和随后的破骨细胞成熟,从而促进OVX诱导的骨丢失。上述发现强调了将Nat10作为针对PMOP骨吸收的有希望的表观遗传治疗策略的潜力。