TRK抑制剂从广谱到精准迭代，国产创新力量崛起

来源：药渡Daily

关键词

TRK；拉罗替尼；恩曲替尼；研究进展

1、TRK

开启泛癌种治疗的"基因密码"

TRK，即原肌球蛋白受体激酶，由神经受体酪氨酸激酶基因（NTRK）编码。TRK家族包括TRKA、TRKB、TRKC三种受体，分别由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因编码。TRK受体通常在神经元组织中表达，通过神经营养因子激活发挥神经系统功能，促进神经细胞发育。

与大多数酪氨酸激酶相似，TRK与各自配体结合后导致受体的二聚化和自身磷酸化，随后激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）-细胞外调节蛋白激酶（ERK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-丝氨酸/苏氨酸激酶（PKB，又称AKT）和磷脂酶C-γ（PLCγ）-蛋白激酶C（PKC）等下游信号通路，从而调控细胞迁移、分化、突触形成和增殖等进程。

正常情况下，神经生长因子（NGF）和TRKA受体的结合可促进神经元分化和轴突生长并介导过敏反应。脑源性神经营养因子（BDNF）和神经营养因子4（NT-4）与TRKB受体结合，调控中枢和外周神经系统，诱导神经细胞的增殖、分化和功能重塑。神经营养因子3（NT-3）与TRKC受体结合介导PI3K-AKT信号途径，从而提高细胞存活率并避免细胞凋亡。

除促进神经系统发育，NTRK还具有致癌作用。1982年，研究者在结直肠癌中鉴定出NTRK融合突变，首次发现其作为原癌基因的功能，随后在甲状腺癌、纤维性星形细胞瘤等多个肿瘤中同样发现了NTRK的融合突变。

不过NTRK基因融合在成人和儿童中的发生率不同，且在不同类型肿瘤中的发生率也有差异。而且，研究发现NTRK基因融合不与EGFR、ALK、ROS1、KRAS等其他致癌驱动因子同时存在，但与NTRK细胞内通路相关的乘客基因的变异可能会同时发生，如NTRK基因融合在高频微卫星不稳定结肠癌（MSI-H CRC）中富集。

2、TRK抑制剂

从"广谱抗癌"到"精准迭代"

NTRK基因融合被确定为泛实体瘤成人和儿童患者的致癌驱动因素，而TRK抑制剂作为抑制NTRK融合肿瘤细胞增殖的有效方法，无疑开启了泛癌种治疗新篇章。

据不完全统计，FDA已批准３款不分组织、不分瘤种的小分子TRK抑制剂，即Loxo oncology/拜耳的拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）、罗氏/Ignyta的恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）和BMS／Turning Point／再鼎医药的瑞普替尼（Repotrectinib，Augtyro）。

拉罗替尼和恩曲替尼均属于第一代TRK抑制剂，其中拉罗替尼于2018年11月获FDA加速批准，用于治疗携带NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。恩曲替尼于2019年8月获FDA加速批准，用于治疗12岁及以上NTRK基因融合阳性实体瘤儿科和成人患者，以及ROS1阳性NSCLC患者。

对于NTRK融合阳性实体瘤患者，无论肿瘤组织学如何，均具有超过70%的临床客观有效率。但随着临床应用，拉罗替尼和恩曲替尼均不可避免地面临肿瘤耐药问题。而第一代TRK抑制剂的耐药机制主要为位于ATP结合口袋的氨基酸点突变，主要分为：TRK溶剂前沿突变（TRKAG595R，TRKCG623R/E）；守门残基突变（TRKAF589L，TRKCF617L）；xDFG基序突变（TRKAG667C/A/S，TRKCG696C/A/S）。这些突变的较大氨基酸通过与抑制剂产生空间位阻，或增加ATP对突变激酶的亲和力，干扰抑制剂与激酶的结合，导致耐药的发生。

瑞普替尼属于第二代RTK抑制剂，是一款ROS1和NTRK靶向抑制剂，其与靶点蛋白的结合位点位于"ATP口袋"内，且不受多种耐药性突变的影响。2023年11月，该药被FDA批准用于治疗ROS1阳性、局部晚期或转移性成人NSCLC。2024年6月，该药获FDA加速批准，用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤成人患者和12岁及以上儿童患者。

此外，目前仅国内就有多款在研第二代TRK抑制剂，如诺诚健华的Zurletrectinib（ICP-723）（上市申请中）、威凯尔的VC004（III期临床）、韬略生物的TL118（II期临床）、贝达药业的BPI -28592（I期临床）。

Zurletrectinib是诺诚健华自主研发的第二代泛TRK抑制剂，与其他第二代药物相比，其体内脑渗透性和颅内活性更强，对野生型TRKA、TRKB和TRKC激酶，以及对耐药突变型TRKA G595R和TRKA G667C均展现出很强的抑制作用，可克服第一代TRK抑制剂的获得性耐药。

已公布的Zurletrectinib在中国大陆地区开展的注册性II期临床试验结果显示：对于NTRK融合阳性的晚期实体瘤成人和青少年患者（12≤年龄≤18），Zurletrectinib展示出良好的有效性和安全性，ORR为85.5%。2025年4月，Zurletrectinib（卓乐替尼）治疗携带NTRK融合基因的晚期实体瘤成人和青少年（12周岁≤年龄<18周岁）的上市申请获CDE受理（相关受理号为：CXHS2500028）。

VC004是威凯尔自主开发的新一代TRK抑制剂，临床主要用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤患者，具有"不限癌种"的特点，在I/II期临床研究中展现出色疗效与良好安全性。

ASCO 2024上公布的I期临床数据显示：在既往未经TRK抑制剂治疗的患者中，RP2D剂量拓展组经确认的ORR为73.1% ；在既往TRK抑制剂经治出现进展的3例受试者中，2例肿瘤缩小，其中1例达到PR（39.6%）；绝大多数患者在使用VC004后，实现快速起效并得到长期生存获益，患者最长持续缓解时间已超36个月；在6例基线伴有脑转移的受试者中，2例颅内病灶分别缩小了61.8%和25%，另有2名患者的非靶病灶在治疗4个月后消失。安全性方面，患者发生的治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级且无致命性TRAEs发生，对比其它同类药物，未发现新的安全性信号。

2025年1月，VC004正式进入国内上市申请准备阶段，启动与监管机构pre-NDA沟通交流。

TL118是韬略生物自主研发的一种口服第二代TRK抑制剂，能够通过血脑屏障，对脑转移病灶具有治疗潜力。与拉罗替尼和恩曲替尼相比，TL118现有临床数据在安全性和疗效方面体现出明显优势，具体如下：

第二代TRK抑制剂的开发是为了解决第一代TRK抑制剂的耐药问题。但TRK抑制剂耐药机制复杂，除已知的激酶域突变外，中山大学团队首次发现儿童肿瘤中存在MAPK通路激活（如EGFR扩增、BRAF重排）导致的脱靶耐药，这提示未来需开发TRK抑制剂+MEK抑制剂的联合方案。而且，部分患者通过免疫逃逸机制（如PD-L1上调）产生耐药，联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）可能成为TRK抑制剂开发的新策略。此外，未来还可以探索更多的TRK抑制剂联合用药方案，如联合MEK抑制剂（如曲美替尼）、PI3K抑制剂（如Alpelisib）或者化疗。

3、总结

TRK抑制剂的发展开启了泛癌种治疗的篇章，但随着第一代TRK抑制剂耐药的产生，针对其耐药的第二代TRK抑制剂应运而生。纵观在研第二代TRK抑制剂，我国药企走在前列。随着卓乐替尼等国产药物的崛起，中国在TRK领域已从"跟随者"转变为"引领者"。未来，如何通过机制研究、联合治疗进一步扩大TRK抑制剂的应用边界，将是行业共同的挑战与机遇。

参考资料

1.《新一代TRK抑制剂！或被"诺诚健华"拿下 》.博药速递 .2025年04月16日

2.《横跨24类癌症，疾病控制率100%！火遍世界的抗癌"神药"出现耐药后患者该何去何从？》.因任而医.2023年06月12日

3.《"一靶两药"走天下--泛癌靶点NTRK 》.基因智汇圈. 2024年03月27日