替本福司：如何改写葡萄膜黑色素瘤治疗？

　　替本福司（Tebentafusp）作为全球首款获批的TCR双特异性抗体药物，通过靶向HLA-A*02:01限制性T细胞受体与gp100肽-HLA复合物，显著延长了转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）患者的总生存期（OS）。

　　1. 疗效机制：TCR-T与CD3双特异性融合蛋白

　　替本福司由工程化TCR与抗CD3单链抗体（scFv）融合而成，通过以下机制发挥作用：

　　高亲和力靶向：TCR对gp100肽（YLEPGPVTA）的亲和力增强100万倍，识别效率较传统TCR提升200倍；

　　T细胞重定向：scFv激活多克隆T细胞，使其定向攻击表达gp100-HLA复合物的肿瘤细胞；

　　免疫突触形成：体外实验显示，替本福司处理的T细胞与靶细胞的结合率达85%，而对照组仅15%。

　　2. 临床数据：改写mUM治疗标准

　　IMCgp100-202（NCT03070392）研究纳入378例HLA-A*02:01阳性mUM患者，按2:1随机分配至替本福司组（n=252）或研究者选择组（n=126，含帕博利珠单抗、伊匹木单抗或达卡巴嗪）。

　　OS显著延长：替本福司组中位OS为21.7个月，对照组为16个月（HR 0.51，P<0.0001）；

　　长期生存优势：3年OS率为27%，对照组为18%；

　　剂量-反应关系：剂量≥68μg/周时，客观缓解率（ORR）达47%，而对照组仅10%；

　　亚组分析：肝转移患者中，替本福司组OS延长5.2个月（18.4 vs 13.2个月）。

　　3. 安全性与耐受性

　　细胞因子释放综合征（CRS）：83%患者发生，多为1-2级，通过暂停给药或托珠单抗控制；

　　皮肤毒性：皮疹（83%）、瘙痒（70%），多在治疗前2周内缓解；

　　肝毒性：ALT/AST升高（15%），均为可逆性；

　　停药率：因不良反应停药率仅2%，低于化疗组（5%）。

　　4. 临床优势：突破传统治疗瓶颈

　　替代免疫检查点抑制剂：帕博利珠单抗单药治疗mUM的ORR仅3%，而替本福司达20%；

　　克服BRAF/MEK耐药：对BRAF突变患者，替本福司的ORR为22%，显著高于达拉非尼+曲美替尼（10%）；

　　降低肝毒性风险：与达卡巴嗪相比，替本福司的肝毒性发生率降低60%。

　　替本福司通过TCR-T双特异性设计，将mUM患者的中位OS从10.2个月提升至21.7个月，成为HLA-A*02:01阳性患者的标准一线治疗。其长期生存获益、可控安全性及创新机制，为实体瘤治疗提供了新范式。