BAFF-APRIL系统：自免、肿瘤领域潜力无限

BAFF（B细胞激活因子,也称为TNFSF13B、CD257、BLys）和APRIL（增殖诱导配体，也称为CD256，TNFSF13）参与了许多人类自身免疫性疾病的发生，在系统性红斑狼疮(SLE)、IgA肾病、Sjögren's综合征和类风湿关节炎患者的血清中检测到这些细胞因子水平升高。因此，这两种分子都是B细胞驱动的自身免疫性疾病的合理治疗靶点，一些BAFF/APRIL的抑制剂已经在临床试验中取得成功并获批上市。其中包括BAFF抑制剂贝利尤单抗和BAFF/APRIL双靶抑制剂泰它西普。

BAFF/APRIL系统概述

BAFF和APRIL都属于B细胞刺激因子，是维持B细胞和体液免疫的关键因素。

BAFF 属于肿瘤坏死因子（TNF）配体家族成员，表达于单核细胞、树突状细胞及T细胞等表面。BAFF也可以从细胞表面分离，进入血液中形成可溶性分子。BAFF主要通过与B细胞表面的三种受体结合发挥作用，分别是：

• BAFFR：BAFF受体，也被称为BR3和TNF受体超家族成员13C

• TACI钙调和亲环素配基相互作用因子，也称为TNF受体超家族成员13B

• BCMA：B细胞成熟抗原，也称为TNF受体超家族成员17

BAFF通过与其受体的结合在支持B细胞的存活和增殖、调节类别转换重组以及自身免疫性B细胞的选择等方面发挥关键作用；此外，有研究发现BAFF也能促进T细胞的活化、增殖和分化。

APRIL 和BAFF具有结构相似性，都是属于肿瘤坏死因子（TNF）超家族的成员。与BAFF不同，APRIL仅与TACI和BCMA（而非BAFF-R）结合以调节B细胞的功能和存活，并促进其分化为浆细胞。在健康人组织中，APRIL的表达相对较弱，而在肿瘤组织中却高表达。APRIL有两种生物活性存在形式，分别是以17k相对分子质量存在的可溶型和30k相对分子质量存在的膜结合型。

研究显示，BAFF相对于APRIL对BAFF-R的结合有更强的特异性，但BCMA对APRIL的亲和力更高。

BAFF与BAFFR的配体受体结合图（DOI：10.1038/ng0805-793）

BAFF-APRIL系统的临床价值

01、BAFF/BAFFR靶点药物

BAFF及其受体BAFFR在B细胞的生理和病理过程中发挥关键作用，针对这两个分子的靶向治疗已经成为自身免疫性疾病和相关恶性疾病的一种有效策略。BAFF与BAFFR的结合能激活多个信号通路，包括NF-κB和PI3K，这些信号通路在B细胞存活和增殖中发挥重要作用。

BAFF和BAFFR的相互作用在临床上被用作治疗靶点。例如，贝利尤单抗（Benlysta）是针对BAFF的单克隆抗体，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮等疾病。此外，针对BAFFR的靶向药物也在开发中，显示出治疗慢性淋巴细胞白血病和其他B细胞相关淋巴瘤潜力。迄今为止，全球尚未有针对BAFF-R的靶向药物获监管机构批准应用于临床治疗。

Ianalumab

Ianalumab是一种抗BAFF-R的单克隆抗体，在治疗干燥综合征和系统性红斑狼疮的2期临床试验中均获得积极结果，目前正在3期临床试验中接受检验。

PMB-101

PMB-CT01是一种潜在"first-in-class"的BAFFR靶向自体CAR-T细胞疗法。临床前研究发现，这种CAR-T细胞疗法能在体外和动物模型中杀死人类淋巴瘤和白血病细胞。2024年1月19日，PeproMene Bio宣布，其PMB-CT01在治疗复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的1期临床试验中获得积极结果。第1队列首例患者在治疗后一个月得到完全缓解。

AUR200

AUR200 是一种高效、特异性的 BAFF 和 APRIL 活性免疫调节剂，AUR200 的作用机制已得到证实。Aurinia于2024年第三季度启动了AUR200的1期单剂量（SAD）研究。SAD研究的数据，包括安全性、耐受性、药代动力学和生物标志物，预计将于2025年上半年公布。

ESG206

同类首创抗BAFF-R单克隆抗体ESG206，可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(Antibody Dependent Cell-mediated Cytotoxicity，ADCC)发挥肿瘤细胞杀伤效能。通过糖基化修饰使得ESG206无岩藻糖基化糖型的含量大大提高从而显著增强体外的ADCC作用。ESG206拟应用于B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，特别是对现有治疗耐药的B淋巴细胞瘤。目前该管线在中国和澳大利亚的临床申请均已获批。此外，ESG206后续还将开展自身免疫疾病治疗的开发和探索。

JH013注射液

治疗自身免疫性疾病的抗BAFF-R单克隆抗体JH013注射液获得国家药品监督管理局颁发的临床研究（IND），这是首个获得临床研究批件的国产BAFF-R单克隆抗体。临床前研究证实，JH013 可以从蛋白水平及细胞水平与人BAFF-R呈线性结合，并且阻断 BAFF-R 与 BAFF 的相互作用，从而抑制 BAFF 引起的 B 淋巴细胞增殖。

02、TACI靶点药物

TACI作为BAFF的受体，其作用不局限于B细胞的生存和功能调节，还在T细胞的活化和成熟中发挥重要的交互调控作用。BAFF与TACI之间的相互作用在多种自身免疫疾病（例如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等）中被认为是病理机制的重要组成部分。

Vera：Atacicept

Atacicept是可溶性全人源化的 TACIFc 融合蛋白，可与 BAFF 和 APRIL 这 2 种配体结合。Vera Therapeutics引进之后，Atacicept的临床开发重新走上正轨，目前IgA肾病三期临床正在进行，狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮计划推进到三期临床，后续还有多个适应症处在早期临床阶段。

Telitacicept

泰它西普（Telitacicept，商品名：泰爱）是一款自主研发的靶向 BLyS 和 APRIL 的原创性抗体融合蛋白药物，用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等多种自身免疫疾病。2021年3月，泰它西普在中国附条件获批上市，治疗系统性红斑狼疮，成为全球首款TACI-Fc新药。

Alpine：Povetacicept

Povetacicept目前进展最快的为IgA肾病，今年下半年将启动三期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。

03、BCMA靶点药物临床进展

BCMA可分别与BAFF或APRIL两种配体相结合。其主要功能是调节B细胞的生存和成熟。在多发性骨髓瘤细胞中，BCMA的过度表达与疾病的恶性转化过程密切相关，是用于治疗多发性骨髓瘤（MM）的一个重要靶点。近年来，针对BCMA的不同类型免疫治疗药物得到了广泛的开发，主要分为三类：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、双特异性抗体（BsAb）和抗体药物偶联物（ADC）。

CAR-T细胞疗法：CAR-T细胞疗法是目前针对BCMA的最活跃的研发领域之一。此类疗法通过对患者T细胞进行基因工程修饰，使其表达对BCMA特异的CAR，能够识别并攻击表达BCMA的肿瘤细胞。目前已有多个BCMA靶向CAR-T细胞疗法获得审批，如百时美施贵宝的Abecma和强生的Cilta-cel，这些疗法在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出显著疗效。

双特异性抗体（BsAb）：双特异性抗体通过同时结合BCMA和T细胞表面抗原，使这两种细胞相互靠近，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。此类药物的代表有Teclistamab，它是第一个获得FDA批准的靶向BCMA的双特异性抗体，也是是全球首个BCMA/CD3双特异性抗体，针对复发或难治性多发性骨髓瘤患者。

抗体药物偶联物（ADC）：抗体药物偶联物则是将抗体与细胞毒性药物结合，通过靶向BCMA直接将药物传递至恶性浆细胞。这类药物例如Belantamab mafodotin（Blenrep），在FDA批准后显著改善了多发性骨髓瘤的治疗效果。

04、APRIL靶点药物临床进展

APRIL主要在B细胞和浆细胞中表达，可以结合TACI和BCMA，从而影响B细胞的增殖和分化。特别是APRIL在自身免疫性疾病中，通过促进自身抗体的产生，起到了重要的病理角色。APRIL的靶点药物开发近年来受到了广泛关注，特别是在自身免疫性疾病和某些肿瘤治疗领域。目前进展最快的是Sebeprenlimab（VIS649），它是一款抗APRIL单抗。10月22日，Sebeprenlimab治疗IgA肾病的三期临床VISIONARY达到预设主要终点，经过9个月治疗24小时uPCR（尿蛋白肌酐比）显著下降，安全性与此前报道的数据一致。

小结

总的来说，BAFF和APRIL系统相关的靶向药物，未来临床应用前景广阔，尤其是在自身免疫疾病和肿瘤免疫治疗领域。正在进行的临床研究将进一步验证这些生物制剂的长期疗效和安全性，尤其是在不同患者群体中的应用效果。我们期待能为治疗相关疾病提供新的策略