全球共同获批！首个ADC型药物T-DM1的彪悍“药”生！
汝爱一生韩颖
昨日，日本厚生劳动省（MHLW）基于KATHERINE研究批准靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）药物Kadcyla（trastuzumabemtansine，T-DM1）一项新适应症，用于接受新辅助（术前）治疗后存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。而该适应症已于2019年5月、12月和2020年1月先后在美国、欧盟和中国相继获批，以首个ADC型药物类型现实，得到了全球的认可。也引领全球对于靶向+化疗这种靶化一体的生物导弹型ADC药物的研发热潮。而该药在上市7年来，在乳腺和肺癌等众多以HER2位靶标的癌种中获得了多项临床成绩及适应症批准。回顾一下T-DM1的彪悍“药”生！
一药靶化双属性，独特设计，赫赛汀升级版
DM1是ADC型药物，什么叫ADC，我们往往将其描述为精准的核导弹。它有两个核心的功能组成部分：第一是抗体（导弹体），第二是强化疗药（核弹头）。这两者通过特殊的连接物结合到一起，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。有别于我们目前药物单属性，提出了一种多属性的药物构架。因此用起来，单药抵一个靶化联合方案。光听这个，就够“彪悍”。
T-DM1就是由靶向HER2分子的曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特，具有靶向、强效以及稳定的特点。药物现世时我们预期该药单药能取代目前的HER2单抗+化疗的联合方案。
抗体偶联药物进入体内后，通过抗体部分来识别癌细胞表面的特殊蛋白，从而把强化疗药定向地投放到肿瘤部位，这样在杀伤癌细胞的同时，可以尽量避免药物伤害正常细胞。在高疗效的同时，再应用过程中因本身含有化疗药物的成分，减少了毒副作用，安全、便捷。
同时鉴于HER2分子是一种泛癌种的分子靶标，不仅在乳癌上有表达率和治疗价值，在胃癌、肺癌、结肠癌以及其他癌种中，都有过表达或突变的检出率，因此，注定，以HER2为靶标的T-DM1也在各大癌种中都有应用前景。
T=DM1在国内外各大指南的推荐地位
T-DM1在国际乳癌NCCN指南中是晚期HER2阳性乳癌的一线方案可选方案之一。单药PK双妥+化疗和单妥+化疗。
2.T-DM1在国际NCCN指南中，是浸润性乳腺癌术后有参与病灶患者的辅助治疗用药。
3.T-DM1在国内乳癌CSCO指南作为HER2阳性患者的术前新辅助方案，推荐级别IB。
4.T-DM1在国内乳癌CSCO指南中，作为HER2阳性乳癌赫赛汀一线方案耐药后的二线选择。
5.T-DM1在肺癌国际NCCN指南中作为HER2突变患者的用药推荐。
HER2领域全面开花用法多、疗效好
乳腺癌
作为国内首个上市的靶向HER2的ADC型药物，T-DM1在乳腺癌早期、晚期的治疗效果均不输传统HER2靶向药赫赛汀，那么T-DM1的用法都有哪些呢，今天我们来盘点一下：
1.HER2+晚期乳癌赫赛汀耐药后二线治疗，效果优于LP方案。
拉帕替尼联合卡培他滨与T-DM1均可以作为HER2阳性晚期乳腺癌患者曲妥珠单抗耐药后的后续治疗。EMILIA研究将两者进行了直接对比，早期公布的研究结果揭示T-DM1组的无进展生存要优于拉帕替尼联合卡培他滨（9.6比6.4个月）；
基于此，后续研究允许拉帕替尼联合卡培他滨治疗失败后继续接受T-DM1治疗。2017年公布的最终随访结果进一步证实，即使经过交叉，T-DM1在总生存方面依然要好于拉帕替尼联合卡培他滨（29.9比25.9个月）；两组不良反应发生率相当。
因此，研究者认为T-DM1应该作为曲妥珠单抗联合紫杉类耐药后的首选治疗。在国内上市后，期待其余吡咯替尼+卡培他滨的二线方案开展头对头比较，二线位置一较高下。
2.晚期转移性乳癌一线治疗，不输赫赛汀！一线可用T-DM1+帕妥珠两药方案。
MARIANNE研究是一线T-DM1+/-帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类治疗HER2阳性晚期乳腺癌（MBC）的随机III期临床研究。该研究中，入组的HER2阳性MBC患者均经中心实验室检测确认HER2阳性（IHC3+orISH+），且均为初治晚期或经紫杉醇类或长春碱类药物（新）辅助治疗后6个月以上出现复发转移者。共1095例入组患者按1：1：1被随机分为三组接受一线治疗：HT组、T-DM1+安慰剂组和T-DM1+帕妥珠单抗组（T-DM1+P）。
2015年ASCO已报道主要终点结果，HT、T-DM1和T-DM1+P三组的中位PFS分别为13.7个月、14.1个月和15.2个月，含T-DM1一线治疗方案的中位PFS不劣于（也不优于）HT方案。
2017年ASCO报道了MARIANNE研究的次要终点——OS的最终结果：含T-DM1的两组较HT组OS相似，并未劣于HT组（与HT相比T-DM1组HR为0.92，95%Cl为0.70–1.19；T-DM1+P组HR为0.87，95%Cl为0.66–1.13）。
T-DM1相关3级以上不良反应很少，主要见骨髓抑制、高血压及肝功能异常，但发生率都小于10%。
这项探索性的研究分析提示：MARIANNE数据支持T-DM1作为HER2阳性MBC患者一线HT治疗的替代选择方案。
3.联合内分泌作为HER2+/HR+乳癌新辅助治疗碾压赫赛汀！
2017年6月，JCOncol杂志刊登的前瞻性、随机II期临床试验结果显示T-DM1±ET（内分泌治疗）新辅助治疗HER2+、HR+乳腺癌患者12周后能获得满意的病理学完全缓解率。
ADAPT试验纳入了375名HER2+、HR+乳腺癌患者，随机分入T-DM1+ET治疗组、T-DM1治疗组、曲妥珠单抗+ET治疗组接受12周新辅助治疗。首要的研究终点是病理学完全缓解（pCR）。
治疗后各组病理学完全缓解率为T-DM1+ET治疗组41.5%、T-DM1治疗组41.0%、曲妥珠单抗+ET治疗组15.1%，P＜0.001。有早期治疗反应（治疗3周后评估）的患者中有35.7%评为病理学完全缓解，而无早期治疗反应的患者中有19.8%评为pCR。
安全性方面T-DM1的1-2级不良反应显著增加，特别是血小板减少、恶心、肝酶异常等不良反应。共发生17例治疗相关严重不良反应，占T-DM1治疗组的5.3%、曲妥珠单抗+ET治疗组的3.1%。
4.HER2阳性高危人群术后辅助，媲美赫赛汀
2020ASCO公布的KAITLIN研究，KAITLIN研究(NCT01966471)是一项多中心、随机对照开放的III期临床试验，旨在比较联合“T-DM1+帕妥珠单抗”或“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类”在接受蒽环类药物化疗后高危HER2阳性早期乳腺癌中的疗效和安全性。该研究共纳入1846名接受手术治疗后的HER2阳性早期高危乳腺癌患者，患者经蒽环类药物（AC）辅助化疗3-4个周期后，1：1随机进入KP组（序贯T-DM1+帕妥珠单抗治疗满1年）或THP组（序贯紫杉类药物化疗3-4个周期，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗满1年）。主要研究终点为淋巴结阳性人群无侵袭性疾病生存期（iDFS）。
结果显示，AC-THP组和AC-KP组的3年iDFS分别为94.1%和92.7%；3年IDFS分别为94.2%和93.1%，各亚组之间也未见明显差异。而OS数据目前暂不成熟，需要进一步随访。
在安全性方面，两组的3-4级不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）发生率相似。相较于THP组，KP组有着更为良好的生活质量。
5.联合来那替尼，有效治疗双妥+紫衫类耐药，开创HER2单抗+HER2小分子联合模式
T-DM1与来那替尼的联合，可以有效克服曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉类耐药，研究结果发表在JCO杂志和NSABP基金会FB-10研究报告。
这项多中心、非盲3＋3剂量递增Ib期研究于2015年2月～2017年7月从5个医疗中心入组曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋紫杉类治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者27例，每3周静脉注射T-DM1每次每公斤体重3.6毫克，每天口服来那替尼剂量递增至120、160、200、240毫克。
该方案显示出一定抗肿瘤活性，确立推荐II期剂量是T-DM13.6mg/kg+来那替尼160mg/d。19名可评估患者中，12名（63%）具有客观反应。所有来那替尼剂量都有反应。这比目前现行的二线治疗推荐方案疗效均高，期待成熟的数据，奠定新的二线标准。
从二线到一线，从辅助治疗到新辅助，从联合内分泌治疗到联合小分子药物，T-DM1展现出多维的应用方法及不输当前标准方案的疗效。即可挽救乳癌抗HER2耐药，也可称为辅助和晚期一线选择。两药属性为患者减少了用药种类和负担，为ADC型药物在乳癌的发展展开很好的应用局面。
肺癌
开头我们提及过，HER2是一个在众多癌种均有表达的分子，肺癌就是其中一个重要的类型。而且在肺癌方面，不同于乳癌，T-DM1着手于HER2过表达、HER2突变和HER2扩增三大维度。更是将HER2的多维致癌性以及引发的T-DM1的多重使用地位展示淋漓尽致，一起看一下数据。
1.2017ASCO，T-DM1治疗HER2过表达（3+）肺癌，有效率20%。
2.2019JCO公布II期临床研究：T-DM1治疗HER2突变肺癌，有效率44%。
2019年在JCO中公布了一项II期临床研究，入组了18例HER2突变的晚期肺癌患者，其中一半接受过来那替尼、阿法替尼或赫赛汀的抗HER2治疗，采用T-DM1治疗，结果有效率差显示，ORR为41%，均为部分缓解。
3.2020ASCO，T-DM1治疗HER2扩增肺癌，有效率43%。
2020ASCO报道了T-DM1治疗HER2扩增肺癌亚组患者（扩增定义见下图）的数据。入组患者均接受剂量为3.6mg/kg，每三周一次。结果显示，对HER2扩增肺癌亚组进行分析，使用T-DM1后患者总缓解率达43%，无进展生存期达7个月，中位持续缓解时间达5个月。HER2的扩增倍数与疗效的关系：13名反应者中位扩增倍数为8.12；26名疾病稳定/疾病进展患者中位扩增倍数为4.4。有反应者的扩增倍数显著高于无反应患者。
ADC的时代已开启，期待新型药物剂型给我们带来的新疗效和新探索
声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
本文已获得汝爱一生授权，任何个人或机构转载需获得汝爱一生授权，在授权范围内使用，并标注来源“汝爱一生”。