到底是疫苗效力、还是疫苗保护力？如何分析更容易得出科学且严谨的结果？
Hanson临床科研扯淡喵
关键词：疫苗；效力；有效性；医学统计
作者 丨 扯淡喵，统计专业，主要研究因果分析和纵向数据方法，现于NHLBI做fellow，合作于Richard Childs和Valentin Fuster的团队。
编辑 丨 Henry
导言：
在读新冠疫苗文献的时候，我们经常面临两个词翻译的困扰：efficacy和effectiveness。
英语很容易理解，但一直未找到中文的统一术语。
各类文章中更是翻译的极为混乱，并导致了很多错误。
我们也讨论了很多次，之前曾把vaccine efficacy翻译成疫苗保护力，而把vaccine effectiveness翻译成疫苗有效性。
最近，我们再次与统计学的几位专家进行了沟通，并确定了以世界卫生组织（WHO）的翻译稿为准，并请统计学专家进行了解读。
WHO的翻译为：efficacy - 疫苗效力、effectiveness - 有效性。
(图源：WHO)
疫苗效力(efficacy)
“通过对照临床试验来衡量疫苗效力(efficacy)，即对接种疫苗的人产生“值得关注的结果”（通常指疾病）的人数与接种安慰剂(placebo)产生此种结果的人数进行比较。
研究完成后，会比较各组中的患病人数，按受试者是否接种了疫苗计算患病的相对风险(relative risk， RR)。由此统计师即可算出疫苗效力(efficacy)，即疫苗在多大程度上降低了患病风险。
(图源：WHO)
即，通过对照研究临床试验得到疫苗效力。新冠疫苗的效力越高，则越能保护人群感染COVID-19。
比如，BNT162b2的疫苗效力为95%，意味着在接受临床试验者中，接种疫苗的受试者患病风险比接种安慰剂的受试者低95%。
(图源：WHO)
疫苗有效性(effectiveness)
疫苗有效性(effectiveness)是衡量疫苗在真实世界中发挥作用的一项指标。
相对应由于疫苗效力(efficacy)只是临床试验中针对受试者的的特定结果。疫苗有效性(effectiveness)则是观察疫苗对整个社区的保护效果。
很显然，真实世界中的有效性(effectiveness)可能与临床试验衡量的效力(efficacy)不同。
WHO对疫苗的效力(efficacy)给了明确的定义和计算方法，也就是对目标人群做随机对照试验后对比疫苗组(vaccinated group)和安慰剂组(placebo group)的感染率，住院率，重症率，死亡率等。
由于选择效应(selection bias)（只有特定人群做志愿者），参与试验的人群难以代表所有人口（或限定范围内的所有人口，如地区限制），所以观察广泛人群中的疫苗有效性(effectiveness)是必要的。
然而WHO并没有给明确的计算方法，不同研究中有各自的定义，这里我们不作讨论，仅讨论如何作有意义的对比。
相对于随机对照试验而言，观察性研究的数据包含多种因素，最大的问题是疫苗组(vaccinated group)与未接种组(unvaccinated group)没有可比性，这就需要一个统计模型（比如Cox模型）来消除其余变量的影响，比如年龄，性别，区域感染率等。
当然，如果较真，即使是双盲随即临床对照(double-blindedrandomized controlled trial， RCT)也难以保证可比性：对于一般自身疾病而言，治疗时间对结果影响不大。但对于流行病则不同，接种时间不同，周围环境的危险程度也实时在变。然而分组试验时难以控制接种时间，导致实验组和安慰剂组(placebo group)难以直接比较。。
在广泛人群内，当然时间这个因素更难以控制。
估计疫苗有效性的另一个问题是，很难采集非疫苗组的数据。
大多数研究把测试为阴性的人作为非疫苗组，显然这是有偏颇的，还有很多没有感染过的人从未出现在记录中。Linet al. (2022， NEJM) 利用了一千万人数的北卡州的人口普查数据(population census data)，将未接种疫苗(unvaccinated)且未感染(uninfected)的人补充道研究数据中，极大的提高了数据的可靠性，使得待研究群体(study population)非常有代表性，毕竟是2020的人口普查。当然其中还有另外一些其他补充数据的细节，篇幅所限，仅止于此。
现在根据补充好的数据，我们看似可以用Cox模型加入各种因素如年龄，性别，区域感染率(county-levelinfection rate)等来计算疫苗有效性(effectiveness)。
然而我们尚未考虑时间因素：
第一，不同时间在流行不同的变种(variants)；
第二，接种人群的第一针疫苗接种时间跨度很大（我们假设第二针都按要求时间）。
综上，我们需要在模型中加入控制时间因素的变量（Cox model中的base line risk是关于日历时间的函数，但需要在hazard ratio中加入事件相关变量(time-varying covariates) ）。
这里Lin etal. (2022,NEJM) 假设疫苗有效性(effectiveness)只取决于接种当前时间距离第一针的相对时间(time elapsed after 1st shot)，以及疫苗种类，具体定义可以参考文章中的模型。
例0 [研究时间范围从2020/12/11到2021/09/08]，
[2020/12/11---[+]---[V1]---[V2]---[t]---2021/09/08]
时间轴中，[+]是阳性时间，[V1]第一次接种时间，[V2]第二次接种时间，t-V1即相对第一次接种的时间，作者假设疫苗有效性(effectiveness)只取决于t-V1。再辅以模型中其他因素（如年龄性别等）可以得到风险指数。
然后对数据做进一步处理，即对于接种人群严格定义，对某种两针完全接种的疫苗而言：
1. 如果某个体在第一针前有感染记录，那么忽略掉此后的事件（包括第一次接种，第二次，感染等），就像撸串一样撸掉后面的事件，然后将此人记录到未接种组。
例1 [研究时间范围从2020/12/11到2021/09/08]
[2020/12/11---[+]---[V1]---[V2]---[+]---2021/09/08]
撸掉阳性事件[+]之后的记录：[V1]第一次接种，[V2]第二次接种
[2020/12/11---[+]---2021/09/08]
2. 如果某个体在第一针和第二针之间有感染记录，那么撸掉此后的事件（包括第二次接种，感染等），然后将此人记录到接种一针的群组。
例2 [研究时间范围从2020/12/11到2021/09/08]
[2020/12/11---[V1]-[+]---[V2]---[+]---2021/09/08]
撸掉阳性事件[+]之后的记录：[V2]第二次接种，[+]阳性
[2020/12/11---[V1]-[+]---2021/09/08]
3. 如果某个人在接种第二针前无感染记录，将此人记录到完全接种的组。
4. 如果没有接种记录但有感染记录，计入未接种组。
5. 如果既没有接种记录又没有测试几录，去人口普查里找来顶人头数，那么怎么顶呢：
对于特定人口学变量如（年龄，性别，地区）的组合(定义了特定(age， sex， region)的strata)，在COVID追踪系统我们可以查到这类人(within stratum of (age， sex， region))的人数（如果打过疫苗(vaccinated)或者做过测试(tested)），然后我们在人口普查(population census)结果中查看这类人的人数，相减即可得到COVID系统未记录的人，他们既没打过疫苗也没有感染过（或者在家自己好了，这里我们假设他们没感染）。这样我们就补全了人群（符合年龄条件的18-XX岁的）。如果不这么做，显然疫苗有效性(effectivenss)会被高估，因为未接种且未感染的人没有计入。
其中1-4条保证我们只计第一次感染的时间，因为接种前感染过再打疫苗会有更高免疫力，然而我们不应该把这种免疫力全算作疫苗效用。严格规定人群可以缩小研究范围直到有充分的可比性。
文章最后给出各种疫苗的有效性(effectiveness)作为关于第一针接种后相对时间的函数，然而它的数值并不是百分比有效性(effectiveness)，而是一个较难解释的有效指数(1- hazard rate)。
但是从趋势上看，接种后的有效性(effectiveness)可持续至少8个月，说明了mRNA疫苗的长期有效性(long-term effectiveness)。
编者按：
非常棒的解析。
尤其是深入讨论了如何使得药物/疫苗有效性研究更为科学严谨的方法和策略，对临床科研非常有用。
原文链接：
https：//www.who.int/zh/news-room/feature-stories/detail/vaccine-efficacy-effectiveness-and-protection
https：//www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2034577
https：//www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2117128
https：//www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2117128
Hanson临床科研，由6位在美国的医生及医学科学家组成。
本文来源：
微信公众号：Hanson临床科研（ID：HClinicalResearch）