KRAS抑制剂MRTX849早期数据公布，“不可成药”靶点或有一线曙光

10月28日，国际分子靶标与癌症治疗学研讨会(AACR-NCI-EORTC)中公布了KRAS G12C抑制剂MRTX849的早期临床研究数据，数据初步显示MRTX849可提升非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者的客观缓解率（ORR）并具有良好的安全性。

RAS是人类基因中重要的原癌基因之一，通常认为其是控制细胞基本功能的鸟苷三磷酸酶大型家族的创始成员，也是表皮生长因子受体（EGFR）信号通路上的重要靶点。目前TAS基因主要有3种，分别是KRAS、NRAS和HRAS。目前人类癌症中约有17%~25%与KRAS基因突变有关，突变后的KRAS通过细胞表面受体影响细胞信号转导，从而，持续激活下游RAS-RAF-MEK-MAPK细胞信号通路。与此同时，突变的KRAS蛋白难以采用传统抑制活性位点的方式设计特异性抑制剂，因此被称为“不可靶向的药物靶点”。

而本次发布的MRTX849是一种口服小分子抑制剂，是一款针对特定基因突变而“不限癌种”的靶向药，可以有效地对KRAS G12C突变体进行选择性抑制。在KRAS蛋白分子中，临近第12位密码子突变的半胱氨酸及分子开关II区域有一个可扩张的小“pocket”，抑制剂通过该位点将KRAS G12C蛋白不可逆地锁定在“关闭”状态，从而阻断KRAS信号传导。

MRTX849对KRAS G12C突变体进行选择性抑制的机制

该研究共入组了17例携带KRAS G12C突变的实体瘤患者，为达到临床效用，MRTX849的每日使用剂量从初始150 mg逐渐增加到1200 mg。研究结果显示，在12例可评估患者中有6例患有转移性NSCLC患者，其中3例产生应答（肿瘤缩小30%以上），总体疾病控制率高达100%，ORR可达50%。这与KRAS G12C抑制剂AMG510在治疗NSCLC患者的临床数据相近。而在4例接受最大剂量1200mg（600mg，BID）的结直肠癌患者中，仅有1例产生应答，ORR为25%，虽然缓解率整体数据要高于今年ESMO大会上发布的AMG510用于治疗CRC患者的数据（不足10%），但研究样本量偏小，目前还难以进行对比。

近年来，针对EGFR突变、ALK融合和ROS1融合的抗肿瘤药物陆续上市，使肺癌从单一病种疾病转变为同病异治的多病种疾病。MRTX849的早期研究结果令人振奋，或可为KRAS G12C突变患者带来一丝曙光。