JIM: 心血管疾病与癌症的相关性终于被证实了！

心力衰竭（Heart failure, HF）简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。

HF是一种极其危险的破坏性疾病，患病率不断上升，尽管近年来HF的治疗方案不断完善，但它的死亡率仍然很高。已有研究表明，许多HF患者都死于非心血管疾病原因。事实上，在iPRESERVE和TOPCAT试验中，HF患者非CV死亡率高达20％-50％（图1）¹。

图1: iPRESERVE和TOPCAT试验，HF的非心血管死亡原因概述

人们已经认识到，HF几乎与癌症同时发生，然后它们相关性相关性研究寥寥无几，大多数研究仅聚焦于HF的发生发展于化疗药物之间的联系。在对HF的研究中，发现HF发生后心脏和一些受影响的器官会分泌大量蛋白质，这也激发了人们对其使用生物标记物以促进诊断，同时唤起了科学家对患者进行分层风险或靶向治疗的兴趣。然而，实际上这些循环因子中的大部分是具有生物活性的蛋白质，可以对包括肿瘤在内的周围器官产生影响，其中包括TNFα，IL-6，IL-1和血管内皮生长因子（图2）²。但是，心脏本身是否表现为真正的内分泌器官仍不清楚。

图2: HF的心脏衍生蛋白与癌症之间相互作用的假说

2020年5月5日，荷兰格罗宁根大学医学中心的Rudolf A. de Boer教授和他的研究团队，在《Journal of Internal Medicine》杂志上发表的“Tumour biomarkers: association with heart failure outcomes（肿瘤生物标志物：与心力衰竭结局的关联）”的研究称，在心力衰竭患者中，几种已知的肿瘤标记物也可以指示心力衰竭的严重程度和疾病的进展状况³。

图3: DOI: 10.1111/joim.13053

研究方法

研究人员使用BIOSTAT-CHF队列研究（在欧洲11个国家进行的多中心、观察性临床研究）的2,079例HF患者，研究测量了六个已被广泛使用的肿瘤生物标志物：CA125，CA15-3，CA19-9，CEA，CYFRA 21-1和AFP。这些标志物已被用与各种癌症，包括卵巢癌，乳腺癌，肺癌，胰腺癌，结直肠癌和生殖细胞癌。研究终点（Study end‐points）包括全因死亡（主要终点），以及全因死亡与HF住院率、HF住院率、CV死亡率和非CV死亡率（次要终点）。

研究结果：主要终点

研究结果显示，Cox回归分析全因死亡率表明了肿瘤生物标志物与死亡率之间的关联（图4）。CA125，CYFRA 21-1，CEA和CA19-9的循环水平危险比分别为1.17 (95% CI 1.12–1.23; P < 0.0001), 1.45 (95% CI 1.30–1.61; P < 0.0001), 1.19 (95% CI 1.09–1.30; P = 0.006) and 1.10 (95% CI 1.05–1.16; P < 0.001)。而CA15-3、AFP与全因死亡率之间无显着关系。

图4: Cox回归模型，用于评估肿瘤标志物对全因死亡率的预测价值

研究结果：次要终点

研究人员使用Cox回归模型分别分析每种肿瘤生物标志物对次要终点的预测价值：全因死亡率和HF住院（N= 870）、HF住院（N= 525）、心血管原因死亡率的复合值（N= 368）和非心血管原因死亡率（N= 110）。在校正了各自的危险因素后，除AFP以外的所有肿瘤生物标志物均与一个或多个次要终点显着相关；仅CA125与HF住院风险高度相关（HR，1.10； 95％CI 1.05-1.15；P <0.001）；CA125，CYFRA 21-1和CA19-9与CV和非CV死亡率均显着相关。CEA和CV死亡率之间存在显着关联（HR，1.18； 95％CI，1.06-1.32；P= 0.003）。

研究结果：使用NT-proBNP研究方法——比较肿瘤生物标记物以预测HF的死亡率

为了更好地了解肿瘤生物标志物对全因死亡率的预测价值，研究人员将全因死亡率与已建立的HF生物标志物，进行NT-proBNP基准比较。ROC曲线旨在进一步比较不同肿瘤生物标记物与NT-proBNP在预测主要结局方面的价值（图5）。CA125，CYFRA 21-1，CEA，CA15-3和CA19-9的AUC分别为0.63（95％CI 0.59-0.64），0.64（95％CI 0.62-0.67），0.58（95％CI 0.55-0.61），分别为0.55（95％CI 0.53–0.58）和0.60（95％CI 0.57–0.63），而NT-proBNP的AUC为0.68（95％0.65-0.71）。

图5: 使用NT-proBNP研究方法——比较肿瘤生物标记物以预测HF的死亡率

研究结论

本研究旨在通过评估六种常见的肿瘤生物标志物与HF患者预后价值和临床相关性，为这一假设提供证据。本研究证明了六个肿瘤生物标记物中有四个具有独立的预后价值（CA125，CYFRA 21-1，CEA和CA19-9），并可以预测全因死亡率。研究人员也进一步证明了几种肿瘤生物标志物与HF疾病严重程度密切相关。本研究得出的结论为：HF中存在由肿瘤生物标记物“感知”的信号通路和病理信号，并且与HF的严重程度和结果相关。

心力衰竭和癌症是具有许多共同特征的疾病。在心力衰竭患者中，一些已知的肿瘤标记物也可以作为心力衰竭严重程度和进展的指标，并预测哪些患者最有可能过早死亡。此研究为癌症和心血管疾病相关的概念提供了进一步的佐证。文章作者，荷兰格罗宁根大学医学中心的Rudolf A. de Boer博士说：“我们的研究进一步证实了癌症和心血管疾病之间的联系，因为我们现在证明，肿瘤标志物相关的信号途径在心力衰竭中也明显失调。

参考文献：

1、de Boer, R. A., Meijers, W. C., van der Meer, P. & van Veldhuisen, D. J. Cancer and heart disease: associations and relations. Eur J Heart Fail 21, 1515-1525, doi:10.1002/ejhf.1539 (2019).

2、Arab, S. et al. Cardiovascular Proteomics. Tools to Develop Novel Biomarkers and Potential Applications. Journal of the American College of Cardiology 48, 1733-1741, doi:10.1016/j.jacc.2006.06.063 (2006).

3、Shi, C. et al. Tumour biomarkers: association with heart failure outcomes. J Intern Med, doi:10.1111/joim.13053 (2020).