AHA 2020｜Omega-3 多不饱和脂肪酸“再跌神坛”，降低心血管风险方面无功无过？

Omega-3脂肪酸的得名是由于在其分子结构的第3、4位碳原子之间有一个双键。在化学结构命名中,Omega-3脂肪酸属于多不饱和脂肪酸（PUFA）,主要包括二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）和的α- 亚麻酸（ALA）。Omega-3脂肪酸必须由食物供给，而在人体内不能合成，在食物中又以海洋生物中含量最多。

20世纪60年代末的一项基于爱斯基摩人群的研究发现当地人的心肌梗死发生率很低，被认为和当地人独特的饮食有关。爱斯基摩人以深海鱼类为主要食物，深海鱼类含有大量的多不饱和脂肪酸，如Omega-3脂肪酸。Omega-3脂肪酸在人体的正常发育和维持生长是必须的，该分子与人类健康密切相关，多年来，众多研究表明Omega-3脂肪酸具有明显的防治心血管疾病的作用，因此，多种饮食模式均将其加入膳食补充剂配方。

图1: 爱斯基摩人（图虫创意）

Omega-3 脂肪酸的主要食物来源

常见的Omega-3 脂肪酸主要包括ALA、EPA 和DHA。ALA 为植物性来源的Omega-3 脂肪酸，仅存在于少数植物种子、果仁及其油制品中。亚麻籽油含有的ALA 最多，为53.3 g/100 g。其他ALA 含量超过5 g/100 g 的食品分别为菜籽油、核桃、油桃果、大豆油（未氢化）和芥末油。鱼类（鳍鱼和贝类）是长链Omega-3 脂肪酸（EPA 和DHA）的主要食物来源。其中，凤尾鱼、鲱鱼和鲑鱼含有的EPA 和DHA 较多。绝大多数海洋鱼类和鱼油中含有的Omega-3 脂肪酸成分主要为EPA，而在少数鱼类如金枪鱼和剑鱼等中，DHA 占据主要成分¹。

Omega-3 脂肪酸能否产生心血管获益结局未明

Omega-3脂肪酸的心血管获益相关研究至今已走过20余年，但各项研究结论存在较大分歧。

2018年AHA年会上公布了两项有关Omega-3多不饱和脂肪酸的重磅研究将Omega-3脂肪酸推上了风口浪尖。VITAL前期研究结果显示补充Omega-3 脂肪酸和/或Vitamin D3均不能显著降低主要心血管事件，但是却可使总体心梗风险降低28%²。而REDUCE-IT主体研究结果提示大剂量Omega-3脂肪酸（4克纯化EPA剂量）能降低人群心血管事件的首次发生率³，并且其亚组子分析也提示能降低以后心血管事件的发生率。REDUCE-IT的影像学子研究-EVAPORATE研究对冠状动脉斑块进行测定和描述，结果提示大剂量Omega-3脂肪酸能够延缓动脉粥样硬化斑块进展速度，从而改善ASCVD患者的预后。

从结果可见，VITAL和REDUCE-IT研究对Omega-3脂肪酸的心血管获益相关的结论并不一致。但两项研究一个侧重于一级预防，一个纳入的是更高危的CVD患者，且用药种类及剂量也不相同，安慰剂种类也不同。虽然两个研究存在不同，一阴一阳的研究结论还是让大家心中充满疑惑，但基于REDUCE-IT研究，美国FDA还是批准了高纯度鱼油制剂的心血管保护适应证。

2020年11月13日-17日举办的AHA 2020学术年会上，又一次公布了两项有关Omega-3脂肪酸在心血管预防方面的随机对照临床试验，结果又如何呢？

VITAL Rhythm：在房颤一级预防中，Omega-3 脂肪酸与Vitamin D3 “无功无过”

心房颤动（简称房颤）是临床最为常见的持续性心律失常。据估计，截至2010年，全球房颤患者估测约3360万例，我国房颤年龄校正后患病率为0.74%，<60岁的男性和女性患病率分别为0.43%和0.44%，≥60岁的男性和女性患病率分别为1.83%和1.92%。

既往有多个小规模RCT 研究评估了心脏手术后房颤的发生率和围手术期摄入Omega-3 脂肪酸之间的关系。有2 项研究发现患者能够从中获益，但有3 项研究则认为围手术期Omega-3 脂肪酸的摄入对于术后房颤的发生率没有影响。然而，这些临床试验设计不同，样本量均较小（n=108 ～ 200），所以其研究结果说服力不强⁴。

AHA 2020年学术年会上公布的VITAL Rhythm研究，研究纳入2012--2017年间25119名没有房颤、心血管疾病及癌症病史的成年人（男性50岁以上，女性55岁以上），采用2×2析因设计，评估每天补充维生素D3（2000 IU/d）和Omega-3（840 mg/d：460 mg EPA+380 mg DHA）是否可以降低发生心房颤动发生的风险。研究终点：随访期间新发的心房颤动。

图2: VITAL Rhythm研究

平均随访5.3年，随访期间共有900例（3.6%）受试者发生房颤，与安慰剂组相比，经心电图证实为房颤者占72.9%，其余的则通过查阅医疗记录证实。其中：突发性房颤占58.4%，永久性房颤占38.4%，不能归类为3.1%。

结果显示，Omega-3（EPA/DHA）组和安慰剂组的房颤发生率无显著差异（HR=1.09，95%CI 0.96-1.24）。Omega-3（EPA/DHA）组469名患者出现AF，其中阵发性房颤占271人，非阵发性房颤182人；安慰剂组431名患者出现房颤，其中阵发性房颤占255人，非阵发性房颤164人。两组各类型房颤发生率均无统计学差异。

表1: 研究结果

基于此，研究这认为，每天补充840 mg Omega-3和/或2000IU维生素D3并没有减少（或增加）房颤事件，外源性补充Omega-3或维生素D3对房颤的一级预防无益。因此，综合调整膳食结构（饮食摄入ω-3脂肪酸）或在特殊膳食人群中补充维生素D在未来心血管疾病及肿瘤一级预防方向，仍值得进一步探索。

OMEMI：Omega-3脂肪酸未降低老年心梗后患者心脏事件风险

心肌梗死是严重危害民众健康的心血管疾病，多数发生在冠状动脉粥样硬化病变的基础之上，目前国内发病率和死亡率仍呈上升趋势。

Omega-3对心血管疾病的影响已有大量研究，但结论尚存争议。既往研究中Omega-3脂肪酸对老年患者心肌梗死后心血管事件的二级预防的研究较少。AHA 2020年学术年会上公布的OMEMI研究，是一项多中心、安慰剂对照、双盲临床试验。共纳入1,027名试验前2-8周出现心肌梗死的老年患者。在基线访问时，患者按1:1的比例随机接受1.8 g n-3 PUFA（930 mg EPA + 660 mg EPA）或匹配安慰剂（玉米油；亚油酸56%，32%油酸，10%棕榈酸）。对研究群体使用混杂区块随机化分层。这项研究已全文发表在Circulation杂志⁵。

图3: Omega-3试验设计

该研究主要终点是非致命性急性心梗、计划外血运重建、卒中、全因死亡、心力衰竭住院的复合结局。次要终点是新发房颤。安全性终点是大出血。随访2年。研究显示，服用n-3 PUFA组和安慰剂分别有21.4%、20.0%的患者发生主要终点事件，并无显著差异（HR 1.08，95%CI 0.82~1.41，P=0.60）。在研究期间还发现，与安慰剂相比，n-3 PUFA组有更多的患者发生新发房颤（7.2% vs. 4.0%），尽管没有统计学差异（HR 1.84，95%CI 0.98~3.45，P=0.06），仍应引起人们对适量补充n-3 PUFA和新发房颤风险的关注。

n-3 PUFA组和安慰剂组中，主要出血事件分别为10.7%和11.0%，全因死亡率均为5.5%（HR 1.01，95%CI 0.60~1.71，P=0.97），差异均无统计学意义。

图4: 主要终点事件（左）；全因死亡（右）

该研究提示，老年急性心肌梗死患者每天使用1.8克n-3 PUFA治疗2年，并不能减少心脏事件的发生。研究者指出，该研究聚焦老年这一特别脆弱的患者群体，对于这种近期发生心血管疾病、危险因素较多的老年患者，其预防措施的效果通常最为突出。但结果提示，与安慰剂相比，补充Omega-3脂肪酸并不能减少这类患者心脏事件的发生。

Omega-3 脂肪酸被认为是一种具有预防心血管疾病作用的营养成分，正受到全世界的关注，然而，综合OMEMI及VITAL Rhythm研究的结果，Omega-3脂肪酸补充剂对心血管疾病预防可能无效。值得注意的是，即使Omega-3脂肪酸在心血管疾病预防中表现不佳，但适当补充对于人体健康仍有一定的好处，同时，Omega-3脂肪酸在心血管疾病中作用机制尚未阐明，因此，心血管高危人群仍可适当补充一定量的Omega-3脂肪酸。同时，我们也在期待更为权威、大型的临床试验进一步阐明Omega-3脂肪酸在心血管疾病中真正的作用。

参考文献：

1. Bhaswant, M., Poudyal, H. & Brown, L. Mechanisms of enhanced insulin secretion and sensitivity with n-3 unsaturated fatty acids. J Nutr Biochem 26, 571-584, doi:10.1016/j.jnutbio.2015.02.001 (2015).

2. Manson, J. E. et al. Vitamin D, Marine n-3 Fatty Acids, and Primary Prevention of Cardiovascular Disease Current Evidence. Circ Res 126, 112-128, doi:10.1161/circresaha.119.314541 (2020).

3. Bhatt, D. L. et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med 380, 11-22, doi:10.1056/NEJMoa1812792 (2019).

4. 程棣, 林琳, 杜瑞 & 陆洁莉. Omega-3脂肪酸与心血管疾病. 上海交通大学学报(医学版) 36, 1231-1236 (2016).

5. Kalstad Are, A. et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Elderly Patients after Myocardial Infarction: A Randomized Controlled Trial. Circulation 0, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209.