2020年度盘点｜心力衰竭相关重要研究汇总

心力衰竭简称为心衰，是一种生活中常见而又容易被患者忽视的心血管疾病。多数情况下，皆因患者原本的各种心脏疾病没有得到及时且有效的治疗，因此，发展到最终阶段——心衰。心衰是各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高、死亡率高，是严重影响患者生命质量的心血管病之一。

图1: 心力衰竭（来源：图虫创意）

值得注意的是，心衰的患病率在全球都呈上升趋势。中国高血压调查分析了2012~2015 年入选的22158名居民，发现在≥ 35 岁的成年人中，心衰的患病率为1.3%，较2000 年增加了44.0%¹。由此可见，心衰患病情况日趋严重，寻找有效的管控心衰医疗途径迫在眉睫。

2020年度，心力衰竭领域出现了一些新的研究成果，特别是SGLT2抑制剂、ARNI、维利西呱等新型药物好消息不断，为心衰治疗带来了新的希望，也促进了指南和共识的更新。在射血分数保留的心衰治疗方面，尽管缺乏重大突破，但在诊断和评估方面也有新的思考。

JIM: 心血管疾病与癌症的相关性终于被证实了！

已有研究表明，许多HF患者都死于非心血管疾病原因。事实上，在iPRESERVE和TOPCAT试验中，HF患者非CV死亡率高达20％-50％。

2020年5月5日，荷兰格罗宁根大学医学中心的Rudolf A. de Boer教授和他的研究团队，在JIM杂志上发表的“肿瘤生物标志物：与心力衰竭结局的关联”的研究称，在心力衰竭患者中，几种已知的肿瘤标记物也可以指示心力衰竭的严重程度和疾病的进展状况²。

图2: Tumour biomarkers: association with heart failure outcomes

【论文链接】https://doi.org/10.1111/joim.13053

JAHA：26年随访表明，高危人群多运动，防心衰获益大

生命在于运动，更多运动更多获益。目前尚不清楚对于高危人群，如动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、高血压、肥胖、糖尿病、代谢综合征人群，体力活动是否能起到同样的心衰预防作用。

2020年5月11日，JAHA杂志发表的一项研究，入选13810例ARIC研究受试者，受试者平均年龄55岁，女性占54%，在基线时均没有心衰。根据改良的Baecke问卷评估受试者的体力活动情况，并根据美国心脏协会（AHA）指南，将体力活动水平分成推荐、中等或不足三个等级。采用Cox模型估计基线时各亚组体力活动水平与心衰发病之间的关联。研究结果表明，对于未患ASCVD的高危人群，保持推荐水平的体力活动可降低22%的心衰风险。

图3: Physical Activity and Incident Heart Failure inHigh-Risk Subgroups: The ARIC Study

【论文链接】https://doi.org/10.1161/JAHA.119.014885

NEJM：VICTORIA研究——心衰治疗新利器维立西胍再添新证

VICTORIA研究旨在评估维立西胍（Vericiguat）与安慰剂治疗HFrEF的疗效，于2020年5月发表在《新英格兰医学杂志》的VICTORIA试验。该研究纳入5050例慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ级，LVEF＜45%）患者的随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。目的是评估在指南推荐药物治疗基础上加用维立西胍的疗效，后者是一种口服的一氧化氮-可溶性乌苷酸环化酶（sGC）刺激剂，试验期间使用剂量从2.5 mg/d增加至5 mg/d再到10mg/d³。

图4: Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction

结果显示，与安慰剂相比，维立西胍可减少近期慢性失代偿心力衰竭患者的心血管死亡或因心力衰竭住院，尤其75岁以下的患者获益更为明显。维立西胍安全且耐受性良好，无需监测肾功能或电解质，维立西胍为近期失代偿心力衰竭患者提供了一种新的治疗方法。该研究表明，在近期失代偿的慢性心衰患者中，使用维立西胍增加可溶性鸟苷酸环化酶活性的新策略是有效的。与安慰剂相比，维立西胍在减少心血管死亡或心衰住院方面有效。在小于75岁的患者中获益可能更大。与安慰剂相比，维立西胍没有明显降低全因死亡率。维立西胍安全、耐受性好，不需要监测肾功能或电解质。维立西胍可能成为近期心衰失代偿患者的一种新疗法。

【论文链接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32222134/

JACC：心衰患者血钾异常很常见，这些问题你都清楚吗？

钾离子（K+）对维持细胞正常功能至关重要，钾离子浓度的改变可导致神经肌肉、胃肠道和心脏的异常。血钾紊乱在心衰患者中很常见，血钾水平过高或过低，均与不良预后有关。2020年6月9日，JACC杂志在线发表了一篇综述，对心衰患者血钾紊乱进行了详细论述，列举了不同血钾水平时的临床管理要点⁴。

图5: Abnormalities of Potassium in Heart Failure: JACC State-of-the-Art Review

要点如下：

i. 钾离子在机体各部位的含量和分布取决于多种因素的复杂相互作用，包括肾脏和胃肠功能、饮食、药物、神经激素状态以及酸碱平衡。

ii. 在正常情况下，90%~95%的钾由肾脏排出，其余由结肠排出。在慢性肾功能损害的情况下，结肠钾排泄量可能会增加3倍。

iii. 由于心脏复极化依赖于钾内流，低钾血症会延长动作电位，增加QT离散度。高钾血症使得心脏复极时间缩短，可导致QT间期缩短。低钾血症和高钾血症均可增加室性心律失常和心源性猝死风险，从而危及生命。

iv. 由于心衰本身、相关合并症、药物治疗等原因，血钾紊乱在心衰患者中很常见。相关合并症包括慢性肾病、糖尿病、体弱和衰老；相关药物包括袢利尿剂/噻嗪类利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）、ACEI/ARB/ARNi以及β受体阻滞剂。上述治疗均有可能引起钾浓度改变，导致高钾血症或低钾血症。

v. 血钾紊乱对心衰患者的预后具有重要影响。钾浓度与不良结局之间的关系呈U型曲线，钾浓度过高或过低都与预后不良有关。

vi. 临床相关的低钾血症（<3.5 mmol/L）并不常见，但它与较高的事件发生风险独立相关。醛固酮拮抗剂可降低低钾血症的风险，其部分治疗效果可通过降低低钾血症的风险来解释。

vii. 心衰患者出现高钾血症通常与使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAAS，包括ACEI/ARB/MRAs）有关，也包括ARNi沙库巴曲/缬沙坦。此外，它也与高龄、糖尿病和慢性肾病有关。

viii. 高钾血症（钾浓度>5.5 mmol/L）的管理：评估溶血的可能性；启动利尿剂治疗或必要时加大剂量；停止钾补充剂、非甾体抗炎药，减少富含钾的食物；用沙库巴曲/缬沙坦替代ACEI/ARB；如有必要，调整MRA剂量；考虑使用钾螯合剂，不停用RAAS抑制剂。

【论文链接】https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.021

NEJM：心衰治疗的SGLT2抑制剂——恩格列净“心衰”适应症获批

2020年11月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，SGLT2抑制剂恩格列净用于治疗HFrEF患者已获得了CDE的受理（受理号：JXHS2000168）。

在中国，恩格列净于2017年9月首次获批，用于配合饮食控制和运动，可单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗，改善2型糖尿病患者的血糖控制。而此次恩格列净在中国申请上市的第二个适应症就是心衰患者。

据悉，此次恩格列净用于治疗HFrEF患者，主要基于在2020年8月欧洲心脏协会（ESC）学术大会上公布的EMPEROR-Reduced研究。这项随机双盲3期临床试验，研究了3730例HFrEF患者（无论是否患有糖尿病）使用恩格列净的安全性和有效性。该研究已于2020年10月发表在《新英格兰医学杂志》⁵。

图6: Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure

在中位时间为16个月的随访中，在恩格列净组的361名患者（19.4%）和安慰剂组的462名患者（24.7%）发生了主要终点事件（HR 0.75；95%CI 0.65-0.86；P<0.0001），恩格列净减少了因HF住院的风险（HR 0.70；95% CI 0.58-0.85；P<0.001），但未能减少心血管死亡风险（HR 0.92 ;95% CI 0.75 - 1.12)。

在恩格列净组的30名患者和安慰剂组的58名患者发生了肾脏不良结局（HR 0.50；95% CI 0.58~0.85；P<0.001）。恩格列净对主要结局的影响在糖尿病和无糖尿病组是一致的，糖尿病组主要终点恩格列净对比安慰剂的 HR 为0.72（95% CI 0.60~0.87），无糖尿病组 HR 为0.78（95% CI 0.64-0.97）。接受沙库巴曲缬沙坦（ARNI）治疗的患者中，主要终点恩格列净对比安慰剂的 HR 为0.64（95% CI 0.45-0.89），而未接受沙库巴曲缬沙坦治疗的患者的 HR 为0.77 （95% CI 0.66-0.90）。在副作用方面，恩格列净组生殖道感染发生率高于安慰剂组（1.7% vs 0.6%），而低血糖发生两组间无差别。

【论文链接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32865377/

Circulation：即使定期规律运动，久坐仍增加心衰风险

2020年11月24日，一项发布在Circulation杂志上的研究发现，一位老年女性即便定期进行体育锻炼，但清醒时间坐卧时间长，心衰风险还是增加，而且心衰之严重需要住院治疗⁶。

图7: Association of Sedentary Time and Incident Heart Failure Hospitalization in Postmenopausal Women

作者强调，为了预防心衰，除了鼓励定期体育锻炼达到相关指南推荐水平外，还应该注意少坐多走，不要长时间坐卧，要注意在久坐或躺卧时，站个5分钟或站立时活动活动自己的脚。

该研究对8.1万余老年女性追踪了9年，才发现清醒时坐卧久的危害。研究显示，平均随访9年期间，1402位女性因心衰住院。其中，与每日清醒时坐卧时间少于6.5小时的女性相比，坐卧时间在6.6~9.5小时者增加了15%的心衰住院风险，坐卧时间超出9.5小时者增加了42%的心衰住院风险。

与每日清醒时久坐时间少于4.5小时的女性相比，久坐时间在4.6~8.5小时者增加14%的心衰住院风险，久坐时间多于8.5小时者增加54%的心衰住院风险。

值得注意的是，这项研究虽然是在绝经后女性中进行的，但研究结果与之前加州多种族男性研究结果一样，也就是说，不论男女，坐卧久了都不是好事情。

【论文链接】https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.120.007508

JAMA：全文刊载Rate-AF研究，地高辛能否跻身房颤合并心衰的一线治疗？

房颤合并心衰患者的心率控制通常应用β-受体阻滞剂、地高辛或其联合用药。β-受体阻滞剂主要用于其他心血管疾病，尤其是射血分数降低的心力衰竭，因为窦性心律患者的预后改善不分年龄性别。然而，这一发现并未在房颤患者中重复。

地高辛通常是二线选择，因为在心力衰竭、左室射血分数（LVEF）降低患者的随机临床试验中，地高辛具有中性致死效应。尽管观察性研究中发现地高辛有安全性问题，但地高辛长期以来仍应用于合并症负担更重、需要额外治疗或不能耐受β受体阻滞剂的患者；所有这些因素都与不良事件风险更高有关。Rate-AF试验旨在评价小剂量地高辛或比索洛尔控制心率治疗永久性房颤合并心衰患者的生活质量和症状。2020年ESC大会曾报道该研究随访12个月的结果，与β受体阻滞剂相比，地高辛可显著改善永久性房颤伴心衰老年患者的症状和NT-proBNP水平。2020年12月22日，该研究全文刊载于JAMA杂志⁷。

图8: Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation on Patient-Reported Quality of Life: The RATE-AF Randomized Clinical Trial

Rate-AF研究表明，在永久性心房颤动（房颤）患者中，地高辛与β受体阻滞剂相比在6个月时未能显著改善患者生活质量，但在12个月时的一些生活质量指标改善相关，且不良事件更少。

【论文链接】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33351042/

参考文献：

1          Hao, G. et al. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in China: the China Hypertension Survey, 2012-2015. Eur J Heart Fail 21, 1329-1337, doi:10.1002/ejhf.1629 (2019).

2          Shi, C. et al. Tumour biomarkers: association with heart failure outcomes. J Intern Med, doi:10.1111/joim.13053 (2020).

3          Armstrong, P. W. et al. Vericiguat in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. New England Journal of Medicine 382, 1883-1893, doi:10.1056/NEJMoa1915928 (2020).

4          Ferreira, J. P. et al. Abnormalities of Potassium in Heart Failure: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol 75, 2836-2850, doi:10.1016/j.jacc.2020.04.021 (2020).

5          Packer, M. et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 383, 1413-1424, doi:10.1056/NEJMoa2022190 (2020).

6          LaMonte, M. J. et al. Association of Sedentary Time and Incident Heart Failure Hospitalization in Postmenopausal Women. Circ Heart Fail13, e007508, doi:10.1161/circheartfailure.120.007508 (2020).

7          Kotecha, D. et al. Effect of Digoxin vs Bisoprolol for Heart Rate Control in Atrial Fibrillation on Patient-Reported Quality of Life: The RATE-AF Randomized Clinical Trial. Jama 324, 2497-2508, doi:10.1001/jama.2020.23138 (2020).