人人都能学懂CAR-T（七）丨CAR-T细胞的不良反应及应对策略（二）(神经毒性)

我们已经介绍了CAR-T细胞治疗中最常见的不良反应——CRS，患者表现发热、低血压、缺氧、精神不振、多器官功能障碍等症状，严重者甚至造成死亡。除CRS之外，CAR-T细胞治疗还产生其他的毒副作用，本文将对CAR-T细胞治疗产生的另一个常见不良反应神经毒性进行介绍。

CRES基本介绍

CAR-T细胞治疗引起的神经毒性称为CAR-T细胞相关脑病综合征(CAR-T cell relevant encephalopathysyndrome，CRES)。有部分B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者在接受CAR-T 细胞治疗后会出现严重的神经毒性。CRES通常表现为中毒性脑病，最早的症状是注意力下降，语言障碍和手写障碍。其它症状和体征包括混乱，定向力障碍，情绪激动，失语，嗜睡，震颤等，若发生脑水肿则属于最严重的神经毒性并发症。表1显示CRES的分级。CRES发生的中位时间为CAR-T细胞输注后第4～5 天，可以与CRS同时发生，也可在其消退后出现或单独发生。CRES已成为CAR-T细胞治疗过程中主要威胁生命的不良反应之一[1]。

表1：CAR-T细胞相关脑病综合征分级

CRES发生机制

CRES 常伴随CRS 发生，但CRES 的发病机制与CRS不同，并且CRES发生机制仍不清楚。CRES发生的一个机制可能是IL-1触发的独立单核细胞激活，然后产生IL-6等多种细胞因子的表达，继而激活T细胞和巨噬细胞导致全身炎症加重[2]。另一个可能机制是血脑屏障（blood brain barrier, BBB）的破坏。BBB的破坏导致脑实质中的T细胞(包括CAR-T细胞)迁移，并导致脑脊液中细胞因子和蛋白水平升高，导致中枢神经系统炎症和毒性的发生。并且内皮激活会加重全身炎症和BBB破坏[3]。此外，CAR-T 细胞可以直接损伤中枢神经系统（CNS），研究者们在脑脊液中检测到CAR-T 细胞，表明CAR-T 细胞可穿透CNS，并且发生神经毒性的患者体内CAR-T 细胞数量明显高于未发生神经毒性的患者[4]。

图1：CRES的发生机制

CRES应对策略

与CRS一样，目前临床上采用糖皮质激素治疗CRES。在大多数情况下，患者对其有反应，尽管CRES缓解症状的中位时间（中位9天，范围4-21天）比CRS长。推荐的治疗方法是每6小时服用10毫克地塞米松，直至症状消失。如果发生4级CRES，应给予高剂量的甲泼尼龙（例如，每24小时1000毫克）。

如果患者在发生CRES的同时有CRS的发生，在这种情况下，用托珠单抗对患者进行治疗。研究显示[5]5Cancer Discov. 2018 Aug;8(8):958-971.，在B-ALL重症患者中，CRES和CRS症状同时存在。但是在临床研究和动物模型中的结果显示，单独使用托珠单抗并不能治疗CRES。，托珠单抗可能通过增加CNS中循环的IL-6，增加CRES的发生率和严重程度。因此托珠单抗通常不推荐用于不伴随CRS的CRES的治疗。另一种IL-6嵌合单克隆抗体西妥昔单抗对循环IL-6有直接作用[6]，并且不会增加脑脊液中IL-6 水平，在调节神经毒性方面可能发挥更重要的作用。

前面提到，IL-1在CRES发生机制中起到了重要的作用，研究者们也发现，IL-1的受体拮抗剂阿那白滞素能够有效控制CRES和CRS，显著延长肿瘤患者存活时间[5]。

在进行治疗CRES的同时，也需要对CRES进行预防管理。密切监测预测性生物标志物以对高危患者进行早期干预，在CAR-T 细胞输注前化疗以降低肿瘤负荷，减少CAR-T 细胞输注剂量等方法预防神经毒性的发生。由于CRES 与血液中CAR-T 细胞的高峰值水平相关，且高浓度的CAR-T 细胞是有效治疗所必需的，因此降低CAR-T 细胞输注剂量会影响治疗效果[3]。神经毒性的发生与CRS呈正相关，且两者都与CAR-T细胞扩增有关，所以预防或早期干预CRS可在一定程度上减少CRES的发生。

表2：CAR-T细胞相关的脑病综合征（CRES）管理建议

尽管在过去的几年中，在了解CAR-T细胞引起的CRES取得了显著进展，但仍有大量问题亟待解决。研究神经毒性的发生机制，指定更好的预防管理策略，开拓预防、干预和治疗的新方法，从而降低CRES的发生率，促进CAR-T 细胞更加安全、有效的进行临床转化和应用，为肿瘤患者带来更好的治疗。

参考文献

1. Neelapu, S.S., et al., Chimeric antigen receptor T-cell therapy - assessment and management of toxicities. Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(1): p. 47-62.

2. Norelli, M., et al., Monocyte-derived IL-1 and IL-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells. Nat Med, 2018. 24(6): p. 739-748.

3. Gust, J., et al., Endothelial Activation and Blood-Brain Barrier Disruption in Neurotoxicity after Adoptive Immunotherapy with CD19 CAR-T Cells. Cancer Discov, 2017. 7(12): p. 1404-1419.

4. Maude, S.L., et al., Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med, 2014. 371(16): p. 1507-17.

5. Santomasso, B.D., et al., Clinical and Biological Correlates of Neurotoxicity Associated with CAR T-cell Therapy in Patients with B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Discov, 2018. 8(8): p. 958-971.

6. Shimabukuro-Vornhagen, A., et al., Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer, 2018. 6(1): p. 56.