人人都能学懂CAR-T（九）丨基于ClinicalTrials.gov数据库分析的CAR-T细胞治疗临床试验概览

通过前面几期的文章，相信大家已经对于CAR-T细胞疗法有了一个较为全面的了解，本期笔者将基于ClinicalTrials数据库 (ClinicalTrials.gov)，对我国目前进行的CAR-T细胞疗法的临床试验进行一个大致分析，力求给读者们一个宏观的认识。

截至2021年1月17日，笔者在ClinicalTrials.gov以关键词“CAR T”、“CAR”、“Chimeric Antigen Receptor”、“Chimeric”,国家为“China（中国大陆地区）”进行搜索。结果显示有233个试验登记在册。下载到原始文件后，在MS EXCEL表格采用COUNTIF函数对省份进行遍历统计并作图（图1）。

可以看出，临床试验开展的前三位依次为北京、上海、广东、江苏（广东与江苏的试验数量相同，并列第三）。对此223个临床试验进一步统计分析发现，标注为“Completed”和“Withdrawn”的试验各有7个，119个处于“Recruiting”状态。

图1 中国大陆地区CAR-T临床试验频数分布表（基于ClinicalTrials数据库分析）

而以相同关键词、国家为“United States”搜索后发现，美国有172个试验登记在册，标注为“Completed”的试验有10个、标注为“withdrawn”的试验有1个、111个处于“recruiting”状态。可以看出，中国在CAR-T治疗临床试验总数上已超过美国。

经基因改造后的T细胞表面存在称为嵌合抗原受体(CAR)的受体，CAR可与肿瘤细胞表面上的抗原结合，以触发细胞内信号传导，从而激活T细胞以消除肿瘤细胞。通过构造特异性的CAR，可以将CAR-T细胞改造成针对特定类型的T killer，目前CD19仍是最常见的靶向抗原，在涉及到的223项实验中，有69项将CD19作为靶标，占所有的靶标数量的第一名（图2）。

图2 CAR-T细胞治疗靶标频数分布图（基于ClinicalTrials数据库分析）

毫无疑问，CART-19是目前最受认可和使用最广泛的CAR T细胞治疗产品，同时也是临床实践中改进最多的CAR T产品。到目前为止，全球范围内已获批上市的CAR-T产品共有三家，均以CD19为治疗靶点且适应症均在血液系统肿瘤中（表1，详情请见“人人都能学懂CAR-T（三）”）。

表1 目前已获批上市的CAR-T细胞治疗产品

尽管国内的CAR-T细胞治疗试验注册总数已经超过了美国，但是绝大多数的国内研究仍然处于早期研究阶段，主要目的是验证药物的安全性。目前国内CAR-T类产品申报上市的有两个，复星凯特生物科技有限公司的益基利仑赛注射液（2020.2.26）和药明巨诺的瑞基仑赛注射液（2020.6.30）（表2）。

表2 国内CAR-T产品进展详情（引用源https://www.zhitongcaijing.com/content/detail/356352.html）

除了CD19以外，CAR T细胞治疗的其余靶标还有BCMA、CD20、CD22、CD30、CD38和CD123等。从表1中可以看出，目前临床CAR-T用药还是集中在急性B淋巴性白血病和非霍奇金淋巴瘤中，但在2020年7月23日在线发表在Journal of Clinical Oncology的标题为“Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma”的文章[1]，揭示了CD30-CAR-T细胞治疗针对霍奇金淋巴瘤的强大疗效，患者的总体生存率高达94%，无进展生存率为36%，客观缓解率可达到59%。

BCMA是肿瘤坏死因子超家族的成员，鉴于其在多发性骨髓瘤（MM）细胞中特异性表达的特点，南京传奇生物技术有限公司在一项多中心临床研究中，系统评估了LCAR-B38M在MM患者中的安全性和有效性。根据较早发布的结果，共有57位患者接受了LCAR-B38M治疗。47总缓解率（ORR）为88％，其中39例（68％）达到了CR，8例（14％）达到了PR[2]。

目前基于CAR T-19的多靶点CAR T疗法逐渐成为热点，使用多种策略实现不同靶点的组合，如联合CAR T-22和CAR T-20的进行的临床试验等[3,4]。

CAR-T细胞疗法无疑在治疗血液系统肿瘤领域中取得了长足的进展，不同靶点的临床研究都取得了可观的进展。但是同时，在实体瘤治疗领域，CAR-T 细胞疗法的进展并不如人意。实体瘤的异质性和肿瘤的免疫抑制微环境都限制了 CAR-T 细胞治疗的获益，同时，物理屏障也进一步减弱了 CAR-T 细胞对肿瘤组织的浸润。

对于实体瘤，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）、间皮素（mesothelin，MSLN）是两种研究较多的靶标（图2），目前在国内分别各有9项和6项试验。GPC3在各种实体瘤中，尤其是在肝细胞癌（HCC）中高表达，而在正常成人组织中其表达却很低。GPC3已被指示为HCC的预后标志物，表明GPC3是HCC的合理免疫治疗靶标。2020年8月，仁济医院发布了进行的一项临床试验的结果(5)：共13例晚期GPC3阳性肝癌成年患者在接受淋巴结清扫后接受了CAR T-GPC3治疗。13例患者中有8例发生可逆性细胞因子释放综合症（CRS）（1/2级），1例发生了严重CRS（5级）。6个月、1年和3年的的总生存率分别为50.3%、42.0％，和10.5％。此临床试验初步证明了CAR T-GPC3治疗的安全性。对于MSLN来说，国内尚未发表相关的临床数据。

GD2、MUC1也是研究的热门之一，国内各有4项试验（图2）。此外，其他靶标还包括HER2和表皮生长因子受体（EGFR）等。尽管与治疗血液系统肿瘤相比，CAR-T治疗在实体瘤的治疗中面临更多问题，如实体瘤的肿瘤特异性抗原少，现有的靶点缺乏特异性，再如前述已经提到的实体瘤的异质性，即使找到了安全的靶点，疗效也无法保证等，但是其抗肿瘤功能是毋庸置疑的。

由于细胞治疗的特殊性，我国关于CAR T细胞疗法的政策经过了多次调整，2016年 “魏则西事件”的发生后，国家卫计委明令禁止医院就细胞治疗进行收费，仅允许其作临床研究，直到2019年3月29日，国家卫生健康委发布《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)》(征求意见稿)，该文件向市场释放出细胞治疗的解禁信号，与此同时这也使这一领域充满了更大的竞争性，可能为更多CAR T治疗临床试验的开展注入更多活力。近几年在创新政策支持下，CAR-T细胞产品层出不穷，但大多数仍处于临床研发阶段，其疗效和安全性等均需要时间来证明。总体来看，我国CAR-T细胞治疗较发达国家相比仍有很大差距，拥有非常广阔的探索空间。

参考资料：

1. Ramos CA, Grover NS, Beaven AW, Lulla PD, Wu MF, Ivanova A, et al. Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 2020;38(32):3794-804 doi 10.1200/JCO.20.01342.

2. Wei J, Guo Y, Wang Y, Wu Z, Bo J, Zhang B, et al. Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update. Cell Mol Immunol 2020 doi 10.1038/s41423-020-00555-x.

3. Pan J, Zuo S, Deng B, Xu X, Li C, Zheng Q, et al. Sequential CD19-22 CAR T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL. Blood 2020;135(5):387-91 doi 10.1182/blood.2019003293.

4. Zhang W, Yang J, Zhou C, Hu B, Jin L, Deng B, et al. Early response observed in pediatric patients with relapsed/refractory Burkitt lymphoma treated with chimeric antigen receptor T cells. Blood 2020;135(26):2425-7 doi 10.1182/blood.2019002008.

5. Shi D, Shi Y, Kaseb AO, Qi X, Zhang Y, Chi J, et al. Chimeric Antigen Receptor-Glypican-3 T-Cell Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Results of Phase I Trials. Clin Cancer Res 2020;26(15):3979-89 doi 10.1158/1078-0432.CCR-19-3259.