细胞治疗“鼻祖”，实体瘤最大的克星——TIL细胞详解

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TILs(Tumorin filtratingly mphocytes)指肿瘤浸润的淋巴细胞，是存在于患者自身肿瘤组织间质中的以CD4+、CD8+T细胞为主的一群异质性免疫细胞，其中CD8+T细胞具有肿瘤杀伤作用。通常，在肿瘤组织中TIL细胞的数量和活性通常被免疫微环境抑制，在体外经过IL-2刺激作用后恢复肿瘤杀伤活性，经过扩增后回输至缓和体内，可应用于临床肿瘤过继细胞免疫治疗(adoptivecelltherapy，ACT)。

图1：使用细胞疗法靶向癌症新抗原（ACT治疗全过程）[1]

需要强调的是，TIL细胞具有与很强的识别TAA的能力，回输后能够准确迁移回到肿瘤原位；同时，由于TIL能够识别非特定多种癌细胞，因此与其它免疫疗法相比，TIL可靶向多种癌症抗原，另外TIL细胞群间的协同相互作用能提高TIL对肿瘤细胞的清除能力，在实体瘤治疗中有先天优势；目前，只有少数医疗机构将TIL疗法作为一种渐进的晚期黑色素瘤治疗方法。

TIL细胞疗法的起源与发展

作为能够特异性杀伤肿瘤细胞的细胞，T细胞的过继回输治疗开创了免疫细胞治疗肿瘤的先河。早在1985年，有学者就发现体内注射IL-2和LAK细胞可以使某些转移性黑素瘤维持长久地消退，提示有特异性的T细胞扩增。但由于全身性的毒性反应及Treg的扩增导致疗效不佳，最终无法全身使用IL-2进行肿瘤治疗[2]。进一步的体外实验发现，从黑素瘤中提取出来的淋巴细胞(TILs)含有能识别自身肿瘤的特异性细胞。随后临床试验结果发现，自身TILs可以介导转移性黑素瘤的客观消退[3]。

1986年，Rosenberg等[4]从小鼠中率先分离得到TIL，并证明自体TIL和环磷酰胺联合使用可以诱导转移瘤缩小。随后，他们在1988年发表了具有里程碑意义的第一篇人类研究报告，该报告显示TIL可以诱导转移性黑色素瘤患者的癌症消退[5]。1987年至1992年，NIH对86名接受TIL治疗并随后接受高剂量IL-2治疗的黑色素瘤患者进行了分析，结果显示有34%的总体应答率，在之前有IL-2暴露及没有暴露的患者中具有类似的活性。5例患者(6%)完全缓解，但只有2例患者持续21个月和46个月[6]。Rosenberg认为，癌细胞入侵时，自身的免疫系统会试图打败体内蔓延的肿瘤。此后，NIH和其他机构通过修改TIL的产生和选择方法，以及改变TIL前的准备治疗方案，推动了TIL临床研究的发展。2010年，Dudley等人开发了“YoungTIL”，缩短了TIL细胞生长时间(Dudleyetal.，2010)[7]。

图2：“YoungTIL”在渐进性黑色素瘤中疗效良好[7]

突破性TIL细胞疗法：LN144、LN145

与肿瘤的CAR-T，NK细胞疗法不同，TIL对肿瘤细胞具有更强的杀伤能力。TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。大量文献报道表明，TIL对于黑色素瘤患者具有良好的治疗效果。。研究表明TIL单独使用介导了40%的肿瘤消退，当TIL与IL-2联合使用时，响应率高达60%。肿瘤消退发生在肺、肝、骨、皮肤和皮下部位，持续2个月至13个月以上[6]。

2019年，FDA授予TIL治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。在2020年AACR会议上，美国Moffitt癌症中心发现TIL治疗PD-1耐药性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的1期研究发布了积极的结果。PD-1耐药、疾病进展的晚期NSCLC患者，属于临床难治的类型，后续缺少安全有效的治疗方案，而TIL疗法在O药耐药NSCLC患者中实现持久的缓解，为肺癌的临床治疗带来更多的希望。

图3：LN-145临床试验主要结果（来源：2019ASCO）

Patient3：宫颈癌伴有转移性鳞状细胞癌，接受了包括顺铂、长春新碱和博来霉素多种联合化疗方案，后用吉西他滨加顺铂联合放疗。随后发现包括主动脉旁，双侧肺门，颅下和髂骨部位的转移。治疗后，她在所有疾病部位都完全消退；

Patient6：宫颈癌患有转移性腺癌，其原发性肿瘤对化放疗无效。随后转移到更多的腹膜后淋巴结和肝脏表面，其腹膜后、腹壁、旁系、肝旁和盆腔部位有肿瘤进展。治疗后，出现完全的临床缓解。

另外根据单臂II期试验LN-144也出现了积极结果，LN-144使用自体TIL细胞治疗在多种预治疗的晚期转移性黑色素瘤患者中，引起高达38％的总反应率（ORR）。该试验招募已被诊断患有IIIc期或IV期转移性黑色素瘤的患者。患者必须接受至少一次全身治疗，其中接受过PD-1抑制剂治疗的患者66名，CTLA-4抑制剂的80人，BRAF/MEK抑制剂组合的23人。该临床试验旨在确定TIL治疗疗法LN-144是否安全有效地治疗转移性黑色素瘤（帮助患者延长寿命和/或减缓癌症进展）。