2021 ASCO丨周琦教授：“王牌”放化疗地位不变，局晚期宫颈癌最佳治疗选择待“亮剑”！

2021年6月4日~8日，ASCO（美国临床肿瘤学会）年会于线上举行，今年的主题是：Every Patient. Every Day. Everywhere。

每年，突破性成果（LBA）都是 ASCO 年会上令人期待的看点，今年共发布了6项LBA研究。作为重磅研究之一，LBA 3研究公布了OUTBACK研究的最新结果。

本项研究由美国妇科肿瘤协作组（GOG）发起，合作单位有美国国家癌症研究所（NCI），旨在评估与单独放化疗相比，同步放化疗后行4个周期卡铂联合紫杉醇化疗能否改善局部晚期宫颈癌患者生存。研究共入组了919例局部晚期宫颈癌患者。结果显示，5年时，接受同步放化疗+辅助化疗和接受标准治疗的患者总生存率 (OS) 相当，分别为 72% 和 71%。

那么，晚期宫颈癌的治疗现状究竟如何？该项研究具有怎样的临床意义？今后又将有哪些值得关注的方向？为此，健康界有幸邀请到重庆大学附属肿瘤医院妇瘤科主任医师周琦教授为大家详细解读本项研究。本期LBA深解读，周琦教授结合临床经验谈谈自己的观点。

专家名片

周琦，重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心主任医师、博士生导师，国际妇癌联盟（IGCS）教育委员会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会（CGCS）前任主任委员，中国抗癌协会内分泌专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会副主任委员，中华医学会妇科肿瘤专业委员会第二、三届常委，中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会副主任委员，中国优生优育协会CSCCP副主任委员，重庆市肿瘤学学术技术带头人，重庆市医学首席专家。

健康界：请您简单介绍下晚期宫颈癌的治疗现状。

周琦教授：宫颈癌是可防可治的肿瘤，宫颈癌病因明确，主要由HPV病毒感染引起，疫苗接种可预防HPV感染引起的宫颈癌，从目前宫颈癌的治疗现状上看，还有很多工作要做，治疗难点主要在晚期复发性宫颈癌，其治疗手段有限，治愈率差。

（1）国内外发病情况不容乐观

根据目前宫颈癌的最新发病报告来看，全球最新的发病例数大约是60万/年，死亡例数大约34万/年。中国的每年新发病例数接近11万，死亡人数大概在5.9万，可见国内外发病与死亡比例相当。中国宫颈癌的发病率大约占全球的1/5，宫颈癌目前仍然是严重危害女性健康的疾病，因此，在加强宫颈癌预防同时，各期宫颈治疗仍然面临巨大挑战。

（2）宫颈癌一级、二级预防不够理想

如果将一级、二级预防工作做好，那么宫颈癌的就会减少。但就目前来看，宫颈癌一、二级预防不够理想，全球来看，特别是在一些全球经济欠发达地区，女性健康意识没有得到很好的普及，HPV疫苗接种率不高，宫颈癌筛查质量等问题，一旦被诊断为宫颈癌，很大一部分已是中晚期，中国西部和农村也存在类似情况。

（3）中晚期疾病负担较重

我们一直在积极开展宫颈癌的筛查和健康教育工作，也包括倡导接种宫颈癌疫苗。但是目前我们所面临的仍是宫颈癌治疗问题，特别是中晚期的宫颈癌疾病负担较重。从宫颈癌的治疗方式上看，早期宫颈癌手术效果较好。特别是如果能够发现癌前病变，是可以彻底被治愈的。中晚期宫颈癌通常不能进行手术的话，要选用放化疗结合的治疗，也存在复发风险。不仅如此，目前在一些经济欠发达地区，如中国西部和农村地区，放疗设备是缺乏的，放疗的专业技术人员也是不足的，这导致宫颈癌治疗方法上的选择不正确，影响疗效。

（4）术后补充治疗不到位

早期宫颈癌术后会存在中高危复发因素，对这些宫颈癌患者术后需要补充治疗。补充治疗通常选择放疗或者是放化疗，但同样是由于缺少相关设备或认识不足，许多患者未能进行补充治疗导致宫颈癌的复发，而复发性宫颈癌目前是宫颈癌死亡的主要的原因，也是治疗的难点。

目前无论是在全球还是在中国，宫颈癌疾病负担仍很重。尽管发达国家宫颈癌控制较好，发病率也在逐年下降。但在经济欠发达的国家，其发病率并没有下降的，似乎还有一个缓慢上升的趋势。宫颈癌的一级、二级和三级预防工作，都面临着很多挑战，早期宫颈癌要做好手术，中晚期要做好治疗选择，目前还是以同步放化疗为主。

健康界：请您为我们分析一下OUTBACK这项研究内容，您觉得这项研究具有怎样的意义？

周琦教授：我们也在关注这项研究结果。中晚期宫颈癌是以同步放化疗作为首选，宫颈癌主要病理类型是鳞癌，对放疗比较敏感，加上宫颈癌部位特征，腔内治疗化疗主要是放疗增敏作用。

针对局部晚期的宫颈癌，从即往研究结果我们可以看到，局部晚期宫颈癌通过同步放化疗治疗，其5年生存率可以达到60%以上，甚至可达到70%。可见，放疗能够很好控制宫颈癌进展。同步化疗是为了增加对放疗的敏感性，由此可见，局部晚期宫颈癌有60%的治愈。然而局部晚期的宫颈癌在治疗以后，还有一部分会发生局部复发或者是远处转移。这项研究主要是针对如何减少局部复发和远处转移设计的研究。

这是一项III期多中心临床研究，主要数据来自美国和加拿大，占81%。澳大利亚和新西兰占18%。在此之前，有一些研究在局部晚期宫颈癌经过同步放化疗以后，通过紫杉醇联合卡铂的化疗或者吉西他滨联合顺铂的化疗，有限提高了宫颈癌的无疾病生存期和5年总生存率。

鉴于此，研究团队开展了这项对照研究，即在同步放化疗结束以后，再联合化疗，看是否能够提高生存期，一组加上术后4个周期的卡铂联合紫杉醇化疗和不联合紫杉醇的化疗。实际上我们看到两组总生存是没有差异的，包括局部复发和远处转移以及带瘤状态。

但是这项研究结果显示，同步放化疗以后加上联合化疗比不联合同步放化疗，5年的OS分别为为72%和71%，PFS分别63%和61%，多因素分析，只有年龄与预后相关，后者不良事件发生率增高。所以研究结论则认为局部晚期宫颈癌患者在标准的放疗+顺铂的同步放化疗后进行辅助化疗不能改善OS或PFS。

通过本项研究，有几点想法想与大家共同探讨：

（1）同步放化疗地位不变：本项研究结果提示同步放化疗使患者整体治愈率较高，因此不能撼动同步放化疗在局部晚期宫颈癌的治疗地位。

就绝大多数局部晚期宫颈癌同步放化疗结束，通常不需要再补充化疗。研究还强调完成放疗和5次顺铂周化疗的时间在应在8周内，再次说明在60天内完成治疗疗效好。

（2）本入组人群基本特征未细分：本研究在临床设计时，纳入人群广泛，多属于局部晚期患者，包含IB1 期+淋巴结阳性、IB2、II、IIIB或IVA期（FIGO 2008）。然而，我们没有看到其临床基本特征并未细分。比如局部肿瘤较大、盆腔转移淋巴结比较大的这类患者具体占了多大比例。

本项研究纳入人群皆为局部晚期宫颈癌，并没有纳入远处转移的高风险患者。针对局部晚期宫颈癌，应进行具体分层。考虑患者经过同步放化疗治疗后，可能有一些分期较早的，转移淋巴结小或数量少的治疗效果比较好，达到完全缓解并且无残存病灶。然而一些肿瘤大或者淋巴结转移较多的患者，治疗后可能存在残存病灶。针对这部分患者，再做辅助化疗的话，应该来讲将是获益的那部分人群。

所以，本项研究并没有将这类人群分出来，全部纳入了随机对照研究，导致两组的总生存和局部复发转移相差不多，这也可能是同步放化疗后在辅助化疗不改善生存的原因之一，因此，在同步放化疗结束，评价是否有残存肿瘤再决定是补充联合化疗的重要参考。

（3）分期优化有利于找到局部晚期宫颈癌高危人群：目前针对局部晚期宫颈癌，2018年的宫颈癌FIGO分期加入了影像分期和手术分期，从而可以通过分期能够进行局部晚期宫颈癌分层，针对宫颈肿瘤大、盆腔淋巴结阳性的局部晚期宫颈癌，可以通过局部放疗加量或个体化补充化疗，可以减少局部复发和远处转移。除了临床分期和病理分期外，宫颈癌分子诊断也因作为预后影响因素的参考，研究如何将高风险人群筛选出来，再针对肿瘤分子表型进行靶向治疗的研究。

那么，今后针对局部晚期宫颈癌很可能是根据临床分期、影像和病理分期结合分子检测结果来预测局部晚期宫颈癌的高复发风险，从而有针对性的制定个体化治疗，包括同步放化疗后是否再行辅助化疗或者其他的治疗。

健康界：目前针对晚期宫颈癌的治疗，还有哪些值得关注的研究？

周琦教授：最近两年晚期和复发性宫颈癌的治疗取得了很大进步，今后仍然有几大重要关注的研究方向。

（1）预测局部晚期疗效和复发风险的分子检测与治疗：不同于肺癌等其他恶性肿瘤，目前宫颈癌还没有明确的靶点或可以通过分子诊断检测结果，来选择不同的治疗方案，目前宫颈癌治疗领域这方面仍然缺乏，所采用的靶向治疗是泛靶点的，我们应该开展针对高复发风险宫颈癌分子检测的研究，研究开发相应的靶向治疗药。

（2）减少局部晚期宫颈癌复发，免疫治疗可期：在宫颈癌治疗方面，局部晚期与早期宫颈癌的5年生存率结果差距较大，早期宫颈癌5年生存率90%左右或者更高，晚期只能达到60%以上，远处转移仅15-20%。如何在现有治疗手段的基础上提高疗效是的研究方向。目前看到，复发晚期宫颈癌已有多项临床研究开展，包括免疫治疗，免疫+靶向治疗，免疫+PARP抑制剂治疗，免疫治疗在局部晚期宫颈癌一线治疗的潜力可期，同步放化疗加上免疫治疗和免疫治疗的维持治疗，是否能够提高生存率和减少局部晚期宫颈癌的复发，从而提高局部晚期宫颈癌的疗效，目前关于这方面的研究已经在国际上开展了多中心研究，一项研究入组结束，另一项研究正在入组当中，我们期待更多的晚期宫颈癌临床研究的结果。

健康界：请问晚期宫颈癌的治疗前景如何？

周琦教授：将免疫治疗在一线治疗中应用开展以后，晚期局部宫颈癌的治疗效果应该会有提升。因为宫颈癌一直被认为是放疗敏感的肿瘤，但还存在一部分特别是腺癌来讲，放疗可能并没有那么敏感，今后在放疗增敏研究上应该多做些思考。而宫颈癌绝大多数与HPV感染相关，免疫治疗或免疫联合治疗应该发挥更好的疗效。

另外，晚期宫颈癌的治愈率为60%~70%，但是仍有30~40%有复发或远处转移的风险。那么针对这些同步放化疗结束以后，这对这些人群，应该考虑更多如辅助化疗、联合化疗或加上抗血管生成治疗，或者单纯的免疫治疗与免疫治疗联合化疗的方案治疗。

在此想强调的是，减少晚期宫颈癌的发生，还是要做好一级和二级预防，减少宫颈癌发生，包括早期和晚期宫颈癌在内的规范化治疗，执行好放疗规范和化疗规范，加强宫颈癌的分子诊断与药物研发，开展相关临床研究，更加精准地选择宫颈癌药物治疗，方能减少宫颈癌疾病负担。

原文译文

背景：同步放化疗（CTRT）是局部晚期宫颈癌的标准治疗方案。然而，仍有很大比例的患者会出现复发或转移。OUTBACK研究的目的是明确放化疗后的辅助化疗对生存的影响。

方法：由美国妇科肿瘤协作组（GOG）发起的III期OUTBACK研究旨在评估与单独放化疗相比，同步放化疗后行4个周期卡铂联合紫杉醇化疗能否改善宫颈癌患者的生存。入组患者为局部晚期宫颈癌患者(FIGO 2008 IB1 期&淋巴结阳性、IB2、II、IIIB或IVA)。在对淋巴结状态、参与地点、FIGO分期、年龄和计划扩大野放疗分层后，患者随机分入标准顺铂放化疗组（对照）或标准顺铂放化疗+卡铂/紫杉醇辅助化疗（ACT） 4个周期组。主要终点是5年总生存率（OS）。次要终点包括无进展生存（PFS）、不良事件（AE）以及疾病复发模式。

结果：2011年4月至2017年6月共招募926例患者，919例符合入组条件并纳入初步分析：ACT组为463例, 对照组为456例。ACT组有361例（78%）接受了ACT治疗，中位随访时间60个月（IQR 45~65个月）。ACT组与对照组的5年OS率相似（72%和71%，差异＜1%，95% CI -6% ~ +7%，P = 0.91），OS风险比为0.91（95% CI 0.70 ~ 1.18）。5年PFS率相似（63%和61%，差异2%，95% CI -5% ~ +9%，P = 0.61），PFS风险比0.87（95% CI 0.70 ~ 1.08）。随机分组后1年内，ACT组中接受ACT治疗的患者中81%发生3~5级AE，对照组为62%。随机分组超过1年后，没有证据表明两组存在AE差异。两组患者的疾病复发模式相似。

结论：局部晚期宫颈癌患者在标准顺铂放化疗后进行辅助化疗不能改善OS或PFS。

原文：https://meetinglibrary.asco.org/record/196619/abstract