《血液大咖谈》第一讲，边缘区淋巴瘤“不边缘”：详解边缘区淋巴瘤的规范诊治

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

第一期《血液大咖谈》已在8月31日与大家见面，北京协和医院张薇教授作为主席，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授作为分享嘉宾，共同为大家解读了边缘区淋巴瘤规范诊治的问题。

图1: 《血液大咖谈》第一期开播

什么是边缘区淋巴瘤？

“边缘区淋巳巴瘤（Marginal zone lymphomas，MZLs）是一组起源于滤泡边缘区的B细胞恶性肿瘤性疾病，可发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%。”李志铭教授首先为大家介绍了边缘区淋巴瘤的定义。

图2: MZL概述

据悉，MZL的发病率较低，在西方国家发病率约为5%~15%，在中国的发病率为7.8%。MZL存在较强的异质性，WHO将MZL分为三种类型：黏膜相关淋巴组织（MALT）结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL），其中MALT淋巴瘤最为常见，属于结外非霍奇金淋巴瘤，占MZL比例最高约70%，可发生于具有黏膜组织或腺上皮的部位，如胃、甲状腺、乳腺、肺、气管等，其中原发胃MALT淋巴瘤占大多数。

另外，MZL的病因与某些炎症抗原的慢性免疫刺激有关（幽门螺杆菌HP感染、鹦鹉热衣原体、伯氏疏螺旋体和空肠弯曲杆菌等），同时合并自身免疫性疾病、免疫缺陷病及应用免疫抑制剂者发病率较高。

李志铭教授特别提醒道，Ⅲ-IV期、年龄>70岁和乳酸脱氨酶LDH>正常值上限是MALT淋巴瘤3个不良预后因素。由于MZL呈惰性，其预后往往相对较好。其中MALT淋巴瘤的中位总生存期（OS）＞12年，SMZL和NMZL的中位OS＞8年。

李志铭教授介绍，病因学上认为，MZL的发病与感染或炎症导致的慢性免疫刺激有关，如感染或自身免疫性疾病。约15%的原发性肺MALT淋巴瘤合并有自身免疫病，包括多发性硬化、系统性红斑狼疮（SLE）、桥本甲状腺炎、特别是干燥综合征，都是肺MALT淋巴瘤的发生危险因素；幽门螺杆菌、空肠弯曲杆菌分别与胃、肠MALT淋巴瘤有比较确切的关系；在SMZL中，HCV的感染率高达30%，HCV病毒的雌二醇糖蛋白作用于B细胞CD81，通过BCR信号激活B细胞，导致其进一步增殖；在约35%的非原发胃MALT淋巴瘤患者中存在HCV感染。

另外，MALT淋巴瘤分子遗传学也有显著特点。其中NF-kB转录因子，在免疫、炎症和细胞凋亡中起重要作用。

图3: MALT淋巴瘤的发病机制

MALT淋巴瘤的临床特征及诊疗详解

李志铭教授表示，MALT淋巴瘤根据发病部位通常分为原发胃MALT淋巴瘤、非原发胃MALT淋巴瘤两大类。

其中原发胃MALT淋巴瘤源于胃黏膜和腺体组织，最常见于胃肠道（50%），因此胃是常累及部位（约占胃MALT的80%），临床会出现消化不良、反流、腹痛、恶心、体重减轻等症状。这类MALT淋巴瘤可通过内镜下活检病理明确诊断，细针穿刺的结果不足以诊断，需进一步检测幽门螺杆菌，临床推荐检测如下分子指标：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6。

作为MALT淋巴瘤的另一大类，非原发胃MALT淋巴瘤常累及眼眶、肺部和皮肤，并且通过组织活检病理可明确诊断，然而检测感染源并不能指导诊断或治疗。临床推荐检测如下分子指标：CD20，CD3，CD5，CD10，CD21，CD23，CCND1，BCL2和BCL6。

另外，李志铭教授对原发胃MALT淋巴瘤的治疗进行了总结。他指出，第一：早期阶段的患者（据Lugano分期）Hp阳性，初始治疗应选用抗Hp治疗；第二：无Hp感染证据，抗Hp治疗失败或证实存在t（11；18）异位的患者应接受局部放射治疗；第三：晚期的患者（LuganolV）如果Hp阳性，应接受抗Hp治疗然后观察直到症状进展后，再进行免疫化学治疗；最后，胃部切除术用于处理发生梗阻或穿孔等并发症。

图4: 胃MALT的治疗-IE-IIE期

面对播散性非原发胃MALT淋巴瘤患者，李志铭教授认为仔细观察和随访是较好的初始处理方案。当需要治疗时，目前的最佳治疗选择尚未形成共识，联合化疗似乎是目前最普遍的选择；局限性的MALT淋巴瘤可以用低剂量的RT治疗，其长期疗效佳、毒副作用小。

除此以外，李志铭教授注意到，除胃和甲状腺以外部位发生的MALT淋巴瘤放疗后复发风险很高，复发方式难以预测。尽管疾病会出现复发，但其自然病程仍为惰性，并且对进一步的细胞毒治疗反应良好，因此经挽救治疗后MALT淋巴瘤总体存活率仍然很高。

SMZL治疗详解

脾边缘区淋巴瘤（SMZL）是来源于脾脏“边缘区”B淋巴细胞的一种相对罕见的低度恶性肿瘤，在成人NHL中发病不到2%，多发病于老年人群，平均发病年龄50岁以上（22~79岁），男女发病率相同。

此类疾病以肿瘤性小淋巴细胞累及脾脏白髓为特征，外周血中可出现绒毛状淋巴细胞；脾肿大是最常见体征，骨髓和外周血通常受累，肝脏亦可受累，并且外周淋巴结肿大及结外病变罕见，约35%的患者存在HCV感染。

李志铭教授表示，抗CD20单抗单药治疗SMZL疗效显著且副反应低。有研究发现，使用利妥昔单抗单药（375 mg/m2，1次/周，持续6周），其治疗的效果最佳，客观缓解率（ORR）可达69.3%，71例患者后续使用利妥昔单抗进行维持治疗（1次/2个月，持续1~2年），治疗有效率和持续时间可进一步提高，主要不良反应为贫血和血小板减少。

另外，Stil NHL 7-2008研究探索了利妥昔单抗维持治疗SMZL的临床效果。该研究主要研究目的是探索B-R方案诱导治疗后使用R维持2年方案是否可改善患者PFS。结果显示，BR后，2年R维持治疗延长患者PFS，HR为0.33；R维持治疗与观察组的患者OS无差异；因此，BR后R维持对于MZL患者是一种可行的治疗方法。

图5: Stil NHL7-2008研究——利妥昔单抗维持治疗

最后，李志铭教授强调，MZL治疗需要考虑患病的部位、分期和多种其他因素，但其预后相对良好。其中MZL的主要全身治疗方案目前多是基于与抗CD20单抗联合的免疫化疗或单药治疗，而放疗在局限发生或选择性MZL患者治疗中具有较高价值。需要注意的是，HP根除是HP阳性胃MALT淋巴瘤的一线治疗，经抗生素治疗失败或与HP感染无关的胃MALT及其他MALT淋巴瘤，其最佳治疗策略尚无共识。

张薇主席点评

本次课程分享结束后，张薇主席总结道，MZL在临床表现上更为惰性，许多部位不适合手术，如肺部、眼球等，因此，化疗联合靶向治疗是该疾病的主要治疗方法。同时，识别早期复发和/或预后不良的风险仍然具有挑战性，需要新的临床遗传风险分层模型；其次，受限于样本量和临床方案设计，MZL甚至SMZL的针对性的临床研究缺乏。尽管近年来的研究，取得了一些进展，靶向治疗的选择也越来越多，但在异基因干细胞移植之外，MZL仍然是无法治愈的，这突显了探索新的组合和巩固方法的必要性。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

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