最新！中山六院揭秘新冠肺炎病毒与肠道菌群的关系

最近，中山大学附属第六医院胃肠病学研究所左涛研究员受邀撰写的稿件COVID-19 & THE GUT MICROBIOTA于法国Biocodex Newsletter专栏在线刊发，文章揭示了肠道微生态与COVID-19严重程度、疾病表现和宿主免疫的相关性，强调肠道微生态在病毒感染时机体免疫保护和应答中的重要作用。

Biocodex Newsletter是一家关注肠道微生态与人体健康的国际研究机构，会定期邀请自世界各地的微生物领域内的国际知名专家（包括来自哈佛大学、耶鲁大学、剑桥大学等知名大学）就微生物和人体健康领域的研究进展发表评论。Biocodex Newsletter每年出版三期，以三种语言（英语、法语、西班牙语）并行出版，并主要在欧洲国家地区发行传播。

近年来，人们对微生物在人体健康中发挥的作用表现出愈发浓厚的兴趣，并在此领域进行了大量研究。Biocodex Microbiota Institute提供了一个共享人类微生物群数据和最新研究进展的国际平台。Biocodex Microbiota Institute凭借着其强大的微生物研究专业背景，为进一步深入研究人体微生物奠定了扎实基础，为促进相关领域专家及时了解该领域的重要前沿进展提供了国际化平台，赢得了人类微生物群研究领域的“先驱”和“领导者”的双重美誉。

COVID-19 &

THE GUT MICROBIOTA

大量的微生物栖息于人体肠道中，对病原体入侵引发的宿主免疫反应起到了重要的调节作用。由于不同个体之间的肠道微生物组成具有较大差异，这种差异可能将影响人体对 SARS-CoV-2 感染做出的免疫反应，从而导致COVID-19感染后的不同症状及预后。另外，虽然人体感染SARS-CoV-2后主要表现为呼吸道的相关症状，但事实上，还伴随着全身免疫系统的严重失调，这种免疫失调能够影响人体胃肠系统，从而引起快速或持续的肠道菌群的变化。在此新闻稿中，左涛研究员总结了COVID-19 对人类肠道微生物的影响，并列举了肠道微生物的结构改变影响COVID-19严重程度的证据。

COVID-19 是一种由新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 引起的呼吸系统疾病。尽管大多数 COVID-19患者主要表现为呼吸道症状，但据统计高达20%的患者也出现了包括腹泻等在内的胃肠道相关症状，这表明除了呼吸道外，胃肠道也是SARS-CoV-2 入侵人体并产生疾病症状的重要部位。此外，COVID-19 患者的症状因疾病严重程度不同而具有较大差异，可分为无症状、轻度、重度，甚者可出现呼吸衰竭，甚至死亡。

胃肠道是人类最大的免疫器官，在宿主抗病原体感染方面发挥着关键作用。数以万亿计的微生物生存定植于人类肠道，并且参与了宿主的免疫调节。因此，了解肠道菌群与SARS-CoV-2对宿主的易感性及患病严重程度之间的关系，宿主感染SARS-CoV-2后肠道菌群的改变，和对人类健康的长期影响（包括长期新冠综合征,“Long COVID”）等是至关重要的。

▲COVID-19与肠道微生物组

与健康人相比，COVID-19患者肠道的细菌微生物组发生了显著变化，其特征是肠道中有益共生菌的减少和条件致病菌的富集。研究发现，即使在COVID-19治愈后，肠道共生菌的丰度依旧没有恢复原有水平。肠道菌群中的Coprobacillus、Clostridium ramosum和 Clostridium hathewayi的基线丰度（住院时）与 COVID-19 的严重程度呈正相关，而被认为具有抗炎作用的Faecalibacterium prausnitzii的丰度与疾病严重程度呈负相关。

SARS-CoV-2 通过ACE2受体进入宿主，该受体在呼吸道和胃肠道中均有较高的表达 。ACE2 在控制肠道炎症和调节肠道微生态方面具有重要作用。据报道，拟杆菌属的B.dorei、B.thetaiotaomicron、B.massiliensis和B.ovatus四种细菌，与小鼠肠道中的 ACE2 表达呈负相关。有趣的是，这些拟杆菌在粪便菌群中的丰度也与COVID-19患者粪便中的SARS-CoV-2病毒载量呈负相关。这些发现表明，人类肠道菌群受到了COVID-19的影响，并可能调控了宿主防御SARS-CoV-2入侵的能力。

真菌微生物组和 COVID-19

人类胃肠道还含有大量真菌，统称为真菌微生物组，研究认为真菌微生物组与肠道菌群的结构及人体免疫发育具有内在联系。在COVID-19患者中，我们发现其肠道真菌群也发生了显著的改变，主要表现为白色念珠菌的富集和高度异质性的真菌微生物群结构。

COVID-19 患者在出院时粪便真菌群的多样性是健康人的2.5倍。同时，在COVID-19患者粪便中发现了较多的条件致病性真菌，包括Candida albicans、C.auris及Aspergillus flavus。即使在COVID-19患者治愈后，两种与呼吸道症状相关的真菌病原菌A.flavus和A.niger却仍然能在COVID-19患者粪便样本中检测到。此外，研究发现，大约30%的COVID-19患者的肠道真菌微生物组稳定性较差，并存在长期的菌群失调。

肠道病毒和 COVID-19

通过全转录物组鸟枪法病毒组学测序，研究发现COVID-19 患者即使没有胃肠道症状并且在呼吸道中清除SARS-CoV-2后，仍然在47%患者中出现了肠道病毒感染的特征，表明某些COVID-19患者可能出现了潜在的胃肠道感染，并具有粪-口传播风险。分析发现，这些出现SARS CoV-2胃肠道潜在感染的患者常伴随着肠道菌群的组成和功能上的改变，具体表现为条件致病菌的聚集，核苷酸、氨基酸等生物合成和碳水化合物代谢（糖酵解）能力的增强。

人类胃肠道还含有丰富的病毒/噬菌体成员，统称为肠道病毒组。与健康人相比，COVID-19患者肠道中Pepper mild mottle病毒（RNA 病毒）和多种噬菌体（DNA 病毒）的载量降低，并出现粪便样本中环境来源的真核 DNA 病毒的载量的升高。

在COVID-19患者粪便病毒群中，与应激、炎症和致病性相关基因表现出更强的编码能力。基线期患者的RNA 病毒、Pepper chlorotic spot病毒和多种噬菌体在粪便中的丰度与 COVID-19 的严重程度呈负相关，这些病毒的载量还与血液中促炎蛋白、白细胞和中性粒细胞的水平呈负相关，表明肠道常驻病毒可能具有调节宿主对SARS-CoV-2感染的免疫反应的能力。与COVID-19病情严重程度相关的DNA病毒群中，约有40%的病毒与年龄的影响呈负相关，这可能与临床上观察到的老年COVID-19受试者更容易出现重症相关。

▲COVID-19与肠道微生态

综上，诸多证据提示了COVID-19患者中出现了肠道微生态（细菌微生物群、真菌群落和病毒群）的失调。并且在康复后，这种失调仍然持续存在，并可能对宿主健康形成长期威胁。肠道微生物组成与宿主免疫反应以及感染SARS-CoV-2后COVID-19患病严重程度密切相关。关于COVID-19对人体健康的长期影响，焏需进一步的探索和研究，以通过改善人们的肠道微生态，增强人体免疫力，应对日趋常态化的新冠疫情。