浙江大学解读2021年诺贝尔生理学或医学奖：必将为人类健康事业作出重大贡献

北京时间10月4日17时30分，诺贝尔基金会宣布，将2021年诺贝尔生理学或医学奖授予美国生理学家David Julies与亚美尼亚裔美国神经科学家Ardem Patapoutian，以表彰他们在温度和压力感受器领域的独立发现。

“David Julius 教授和Arden Patapoutian教授建立起了我们人体对外界物理刺激的分子感受器体系，今年因此获得诺贝尔奖，可以说是实至名归。”浙江大学基础医学院生物物理学系的TRP通道研究专家，杨帆研究员说到。

经典的外界物理刺激包括力、热、声、光、电、磁场等等。对于机械力而言，长期以来机械刺激如何转化为我们的触觉和压力感并不清楚。研究人员多年前曾在细菌中发现了机械传感器，但脊椎动物的触觉机制直到2010年，Arden Patapoutian教授首先克隆了Piezo1和Piezo2两种机械敏感的离子通道后，才开始逐渐得以阐明。

而构成生命体的每一个分子，每一个原子，无时无刻不在进行永恒的热运动。对于我们这个世界的任何一种生物而言，感知外部环境的温度变化并作出适当的反应，是生存和发展的必要条件。在我们哺乳动物里，负责感受高温（大于42摄氏度）的分子感受器，就是 David Julius 教授于1997年克隆的 TRPV1 离子通道。而人体内感受低温（小于28摄氏度）的分子感受器TRPM8离子通道，也是由David Julius 教授和Arden Patapoutian教授在同一年分别各自克隆的。除此之外，这两位教授还克隆了一系列温度敏感的TRP通道，例如感受极高温度（大于52摄氏度）的TRPV2通道等，从而建立起了人体内的分子温度感受器体系。

两位教授的工作表明，TRP通道是多能型的受体，不光可以被温度激活，也能感受多种化学刺激。例如，TRPV1 通道可以被 42 摄氏度以上的高温直接打开，引起感觉神经元的激活，让我们感受到高温；TRPV1 也可以被辣椒里面的化学成分辣椒素激活，所以当我们吃辣椒的时候再喝热水，就会感到特别辣和烫，甚至疼痛难忍。而薄荷糖里面的薄荷醇可以激活TRPM8通道，所以吃薄荷糖时再喝冰水的话，就有特别冰爽甚至冷刺痛的感觉。

因此，TRPV1 、TRPM8等离子通道也是人体内重要的疼痛初级感受器。很多药企正在靶向 TRP 通道，开发更加有效的镇痛药物。以 TRPV1 通道为代表的温度感受器的发现，不仅在基础研究上有突破性的意义，也为开发新型镇痛药物，解除人类的痛苦打下了坚实基础。除了作为疼痛感受器，TRP通道也在呼吸系统和心血管系统疾病如哮喘、心衰等发挥关键作用，在前列腺癌等多种癌症以及中风、皮肤病等多种疾病中被报道有所参与。与TRP通道类似，Piezo通道也参与人体中多种重要的生理病理过程。例如，Piezo通道参与血压的感知。Piezo1通道调控铁代谢，可能在遗传性干瘪红细胞增多症等疾病中扮演关键角色。Piezo2在排尿过程中起机械感受器的作用，可能作为泌尿系统疾病的靶点。因此，靶向TRP通道和Piezo通道的药物研发必将为人类健康事业作出重大贡献。

David Julius 教授和Arden Patapoutian教授的工作打开了人体内分子温度和机械感受器研究领域的大门，而这个领域中仍有许多重要的科学问题尚未解决。

例如，高温或者低温是如何作用在TRP通道蛋白质上的，进而打开这些离子通道仍然未知。而这些TRP通道的功能，除了感受来自外部的温度刺激、化学信号等，是如何收到人体内内源性物质的调控也认识尚浅。在Piezo1和Piezo2以外，人体中是否还有新的机械感受器也值得研究。所以，无论从基础研究还是药物研发的角度看，TRP通道的研究都有非常重要的意义，需要继续投入资源，深入挖掘。

浙江大学基础医学院生物物理学系在TRP通道和机械敏感离子通道的研究方向已有深厚积累，形成一定优势和特色。杨巍教授应用膜片钳电生理、表面等离子共振、分子对接等技术，阐明了小分子配体ADPR与cADPR激活TRPM2通道的机制（Cell Reports, 2019; JGP, 2017）；应用单颗粒冷冻电镜成像技术，郭江涛研究员在国际上首次揭示了热激活通道TRPM4的高分辨三维结构（Nature, 2017）；杨帆研究员针对冷冻电镜结构上看不清、看不见与TRP通道结合的辣椒素、薄荷醇等重要小分子这个关键科学问题，结合基于计算的分子对接和膜片钳电生理等功能实验，详细研究论证了辣椒素和 TRPV1 的结合状态和分子层面的细节（Nature Chemical Biology, 2015），并更进一步运用了多种实验与计算技术，解释了薄荷醇结合并激活冷敏感TRPM8通道的机制（Nature Communications, 2020）。同时，杨帆研究员靶向 TRPV1和TRPM8通道，通过计算从头设计了靶向TRPV1的 ARD 区域的多肽正向变构调节剂，和靶向TRPM8孔区的环肽抑制剂，实现镇痛效果（Advanced Science, 2021a and 2021b）。靶向TRPM8的环肽抑制剂项目正在浙江大学基础医学创新研究院进行孵化，力争推动其转化药物开发。李月舟教授在果蝇中发现了一种新型的机械敏感蛋白Brv1（Cell Reports, 2018）。基础医学院生物物理学系的师生将继续努力，进一步推动TRP通道和机械敏感离子通道的深入研究与转化应用。

杨帆研究员简介

杨帆，浙江大学基础医学院生物物理学系研究员，博士生导师。中国神经科学学会离子通道与受体分会委员，副秘书长。

获得国家自然基金委优青项目和浙江省杰青项目支持。杨帆研究员专长于膜蛋白的功能与动态构象变化研究，以及基于蛋白质三维结构的生物大分子理性设计。围绕着刺激感受的TRP通道，深入研究了低温、高温、辣椒素、薄荷醇以及多肽大分子等物理化学因素激活TRPV1与TRPM8通道的动态门控机制。