许启霞：肿瘤患者的VTE防治，看中外指南有何不同

1865年，法国医生阿曼德·特鲁索（Armand Trousseau）博士首先描述了不明原因的静脉血栓栓塞（VTE）与肿瘤之间的关联，首次提出静脉血栓栓塞症的患者有可能存在隐匿性恶性癌症的理论。此后引发了一百多年来临床医生对肿瘤患者静脉血栓的关注和研究。

10月15日，中国科学技术大学第一附属医院许启霞教授在第三届中国静脉血栓栓塞症（VTE）防治大会上，系统梳理了国内外指南关于肿瘤相关VTE防治的推荐建议。

VTE是院内可预防的首要死因

数据显示，全球四分之一的死因与血栓相关，前三位病死因均与血栓有关，而且60%的VTE事件与住院相关。

接下来，让我们通过一组数据，看肿瘤相关VTE防治的重要性：

•4%~20%：肿瘤相关VTE的发病率为4%~20%；

•20%~30%：所有首次发生VTE患者中，20%~30%患者和肿瘤疾病相关；

•4~7倍：肿瘤患者VTE的发生率比非肿瘤患者高4~7倍，且呈逐年上升趋势；

•1%~8%：肿瘤患者发生VTE的累积发生率为1%~8%；

VTE是肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。

2012年发表的一项荟萃分析显示，VTE发生风险与肿瘤类型有关，胰腺癌、血液肿瘤、脑瘤、肺癌等VTE发生率明显高于其他肿瘤类型。

肿瘤患者发生VTE的危险因素

肿瘤本身即为VTE发生的重要危险因素。此外，还有多种危险因素参与其中，如肿瘤的类型、分期、接受化疗和（或）激素治疗、手术干预、麻醉时间、中心静脉置管、年龄和长期卧床。

肿瘤的类型与VTE的发生相关，血液系统肿瘤、肺癌、消化道肿瘤，脑癌、妇科肿瘤患者发生VTE的风险明显增加; 恶性程度高的患者发生VTE的风险增加，如胰腺癌，而生长缓慢的肿瘤如乳腺癌和前列腺癌发生VTE的风险较低; 肿瘤转移的患者发生VTE的风险高于未转移患者; 在肿瘤诊断后3～6个月是VTE的高发期，可能是由于肿瘤的生物学因素或是与干预治疗有关，包括手术切除肿瘤、化疗、激素替代治疗、血管生成抑制剂等。

和患者相关的危险因素包括高龄、种族、性别、基础疾病，尤其是肺部和肾脏疾病。

治疗相关危险因素包括住院、手术、全身化疗、输血及使用血管生成抑制剂。近期研究显示，抗表皮生长因子拮抗剂的应用，亦增加患者发生VTE的风险。

国内外指南对肿瘤相关VTE预防的推荐解读

1. 美国临床肿瘤协会（ASCO）指南：住院/门诊肿瘤患者合理选择抗凝药

2007年，ASCO首次发布肿瘤患者VTE预防和治疗指南，强调所有无禁忌证的住院肿瘤患者均应进行血栓预防。

2015年更新版指南强调活动性肿瘤患者整个住院期间需要进行血栓预防，重大肿瘤疾病患者需术前即开始抗凝，预防至少7~10天，并不推荐口服抗凝剂在肿瘤患者中使用。

2020年更新版指南首次关注药物经济学，推荐使用磺达肝癸钠或低分子肝素用于住院/门诊肿瘤患者VTE预防，而口服抗凝剂仅用于门诊肿瘤患者。

肿瘤住院患者围手术期VTE预防的具体用药策略如下表所示。

2. 美国国立综合癌症网络（NCCN）指南：所有无禁忌肿瘤住院患者均需VTE预防

为关注肿瘤患者合并VTE的重要问题，2005年美国NCCN成立专家组，制定《静脉血栓栓塞性疾病》指南，每年更新。

2014年更新指南标题《肿瘤相关的静脉血栓栓塞性疾病》，强调抗凝和抗血栓治疗的围术期管理的重要性，移除地西卢定和亭扎肝素用药推荐。

2021年更新的指南建议对所有肿瘤住院患者进行VTE预防，且抗凝治疗应贯穿整个住院期间，低分子肝素、磺达肝癸钠、普通肝素用于肿瘤住院患者的VTE预防。

3. 国际血栓形成和癌症创议（ITAC-CME）指南

2013年ITAC-CME制定了首个国际循证临床实践指南，旨在为住院及门诊肿瘤相关血栓栓塞患者的管理提出循证指导。

2016年更新版指南解决了新型口服抗凝药在肿瘤门诊患者VTE治疗中的应用问题。

2019年更新版指南新增VTE风险分层数据及门诊肿瘤患者的一级VTE预防策略。肿瘤住院患者中，推荐磺达肝癸钠、低分子肝素、普通肝素进行VTE预防，且为Ⅰ类推荐。

肿瘤住院患者的VTE预防首选肠外抗凝药，不推荐使用新型口服抗凝药。

4. 美国血液病学会指南：建议住院肿瘤患者进行VTE预防

美国血液病学会（ASH）发布了多部静脉血栓栓塞管理指南，在2019年更新的指南中，新增外科住院患者静脉血栓栓塞的预防管理，强调对于接受大手术的患者，建议使用延长的抗血栓预防措施。

2021年ASH发布肿瘤患者VTE预防和治疗的管理指南，涉及肿瘤患者的VTE预防和治疗，对于没有VTE的住院肿瘤患者，指南建议使用血栓预防治疗。

•住院患者：无VTE的住院肿瘤患者，建议进行预防性治疗；无VTE、住院行药物治疗的肿瘤患者，建议使用药物性血栓预防，推荐低分子肝素优于普通肝素；住院行药物治疗的肿瘤患者，建议出院后无需继续进行血栓预防性治疗，如果是出院后继续接受全身治疗的门诊患者、且 VTE 风险大于出血风险者，可考虑在出院后继续进行血栓预防。

•手术患者：行手术治疗肿瘤患者，建议使用低分子肝素或磺达肝癸钠，而不是普通肝素；接受了大型腹部/盆腔手术的肿瘤患者，建议出院后继续使用药物预防血栓。

•门诊患者：接受门诊化疗的VTE低风险患者无需进行血栓预防治疗；血栓高风险患者，建议采用肠外抗凝药进行预防；血栓中风险患者，建议使用直接口服抗凝药进行血栓预防。

•其他：对于置入中心静脉导管的肿瘤患者，建议无需使用肠外或口服药物进行血栓预防；有肝素诱导的血小板减少症病史的肿瘤患者，可以考虑使用磺达肝癸钠。

5. 中国临床肿瘤学会（CSCO）VTE防治指南

2015年《肿瘤相关VTE的预防与治疗中国专家共识》推荐普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班用于肿瘤的VTE预防。

2019版指南重视导管相关性血栓的防治，基于2015年版用药推荐，新增推荐口服直接Ⅹa因子抑制剂抗凝药。

2020版指南建议行高风险手术者需术前抗凝治疗，明确抗凝时间至少7~10天，增加了抗凝后出血管理策略。指南推荐使用普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班用于肿瘤的VTE预防。

抗凝治疗的出血风险如何评估？

抗凝治疗是一把双刃剑，预防血栓形成的同时，也会增加出血风险。因此，对于接受抗凝治疗的患者，应充分评估出血风险，平衡出血与血栓风险。

根据2020年CSCO肿瘤患者静脉血栓防治指南，按照如下标准评估外科、内科住院患者的出血风险。

抗凝治疗后发生出血，如何管理？

（1）快速了解出血去看看：首先询问抗凝药物的末次使用时间，采血测肌酐清除率、血红蛋白；评估凝血状态，甚至药物血浆浓度（如果有需要）。

（2）根据出血的严重程度采取相应的治疗措施。

•轻度出血：延迟用药或停止用药。针对患者情况对症治疗，可结合患者的合并用药情况，调整抗凝药物的种类和剂量。

•非致命性大出血：停用抗凝药物，针对患者情况，选择适当的支持措施，包括机械按压、内镜止血、手术止血、补液、输血、新鲜冰冻血浆和血小板替代等，也可以考虑使用拮抗剂。

•致命性出血：立即停药，使用拮抗剂对症处理。

常用抗凝药物的拮抗剂及其用法如下表所示。

参考资料

1. 许启霞. 最新国内外肿瘤VTE指南解读. 第三届中国静脉血栓栓塞症（VTE）防治大会. 2021.10.15.

2. 中国临床肿瘤学会（CSCO），肿瘤患者静脉血栓防治指南2020.

3. 癌症患者VTE预防和治疗，看ASH最新版指南如何推荐！丁香园. 2021.04.07.

4. 金毕. 静脉血栓栓塞症与肿瘤. 365医学网. 2019.4.29.

5. 恶性肿瘤与静脉血栓栓塞症的百年“恩怨”. 肿瘤与血栓那些事儿. 2021.10.01.