这种免疫疗法成为胃癌一线治疗新宠，改写了最新指南

胃癌是世界上发病率位列第五，死亡率排名第三的恶性肿瘤。随着治疗方法的更新和治疗技术的提高，胃癌患者的生存情况较以前已经有了较大改善。近年来，以免疫检查点抑制剂如抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗药物，极大提高了包括晚期胃癌在内的各种癌症的总体生存率，因此，免疫治疗在胃癌治疗的应用也得到了广泛的认可。那么，免疫治疗在胃癌治疗中的地位究竟如何，让我们从指南中来寻找答案。

CSCO指南盖章，免疫治疗写入胃癌一线治疗方案

早在2020年3月，纳武尤利单抗就成为了我国首个获批的胃癌免疫治疗药物，用于晚期胃癌的三线治疗，而2021年8月，纳武尤利单抗经我国国家药品监督管理局批准，联合氟尿嘧啶和铂类药物化疗，用于晚期或转移性胃癌患者的一线治疗，成为我国首个获批用于胃癌一线治疗的免疫疗法，不得不说是一大进步。

而这一治疗方案也写进了《2021年CSCO胃癌诊疗指南》，相比于2020年版指南，2021年版指南指出，对于HER2阴性的晚期转移性胃癌患者，在PD-L1 联合阳性评分（CPS）≥5的情况下，化疗（FOLFOX/XELOX）联合纳武尤利单抗，可作为一线治疗方案的I级推荐。而在III级推荐中，也新增了对于PD-L1 CPS≥1的人群，使用帕博利珠单抗单药治疗的内容。

图1 2020年CSCO胃癌诊疗指南（晚期转移性胃癌一线治疗方案）

图2 2021年CSCO胃癌诊疗指南（晚期转移性胃癌一线治疗方案）

此外，在II线治疗方案中，同样在Her2阴性患者中新增了“MSI-H人群中，帕博利珠单抗”的内容。

图3 2020年CSCO胃癌诊疗指南相关内容（晚期转移性胃癌二线治疗方案）

图4 2021年胃癌诊疗指南相关内容（晚期转移性胃癌二线治疗方案）

时隔一年，从指南更新的内容中不难看出，免疫治疗在胃癌治疗中地位的显著提高，而指南的改写离不开相关的临床试验结果的出炉。

临床试验背书，免疫治疗何以成为指南的“宠儿”？

胃癌的一线免疫治疗策略，包括PD-1单抗单药治疗或联合化疗，多项临床试验比较了PD-1单抗联合化疗与单纯化疗的疗效，包括大名鼎鼎的KEYNOTE-062研究、Checkmate-649研究和亚洲研究ATTRACTION-4。

KEYNOTE-062研究评估了帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或单独化疗对未经治疗的晚期胃癌或食管-胃交界癌治疗PD-L1 CPS≥1的患者的疗效，该研究招募了来自29个国家200个中心的763例患者，以1:1:1的比例分别给予帕博利珠单抗200mg、帕博利珠单抗加化疗、以及化疗加安慰剂。

在中位数为29.4个月的随访中，帕博利珠单抗的疗效并不逊于化疗，但化疗联合帕博利珠单抗对比单纯化疗并未显著延长胃癌患者的生存期。

令人振奋的好消息来自于Checkmate-649研究，该研究随机选取了1581例未经治疗、不能切除、HER2阴性的胃癌、食管-胃交界癌或食管癌患者，患者随机采用纳武尤利单抗加化疗、纳武尤利单抗加伊匹单抗或单纯化疗进行治疗。在PD-L1 CPS≥5的患者中，以治疗的OS或PFS作为主要终点，OS的中位随访时间为：纳武尤利单抗加化疗组13.1个月，化疗组11.1个月。结果显示，对于PD-L1 CPS≥5的患者，纳武尤利单抗联合化疗相比单纯化疗总生存期（OS）延长（14.4个月 vs 11.1个月），无病生存期（PFS）也显著改善（7.7个月 vs 6.05个月）。

纳武尤利单抗联合化疗组在12月时存活的比例显著高于单纯化疗组（57% vs 46%）。同时，对于PD-L1 CPS≥1患者，纳武尤利单抗联合化疗也相比于单纯化疗OS具有显著改善，PFS获益。

Checkmate-649研究坐实了纳武尤利单抗联合化疗作为这些患者标准一线治疗方案的能力。

图5 Checkmate-649研究总生存期情况

ATTRACTION-4评估了纳武尤利单抗联合SOX化疗方案或卡培他滨联合奥沙利铂（CapeOX）作为不可切除的晚期或复发的HER2阴性胃癌、食管-胃交界癌的一线治疗方案的安全性和有效性，结果显示，纳武尤利单抗联合化疗较单纯化疗，显著改善患者PFS（10.45个月 vs 8.34个月），客观缓解率和反应持续时间显著改善，但二者OS并未观察到统计学差异（17.45个月 vs 17.15个月）。值得注意的是，该研究并未以PD-L1作为入组标准，而是在全人群中进行。

KEYNOTE-059、KEYNOTE-062等研究是胃癌免疫治疗单药作为一线治疗方案写入指南的功臣。KEYNOTE-059研究显示，在PD-L1 CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗单药治疗的客观缓解率可达26%，中位PFS为3.3个月，中位OS可达20.7个月。KEYNOTE-062研究则显示，对于PD-L1 CPS≥1的患者，帕博利珠单抗OS非劣效于化疗（10.6个月 vs 11.1个月）。但CSCO指南的专家同样指出，由于两条生存曲线之间存在经交叉，而且对于免疫治疗的超进展风险了解尚不明确，因此目前仅仅建议在患者存在化疗禁忌证或拒绝化疗时考虑将免疫治疗单药作为晚期胃癌患者的一线治疗方案。

图6 KEYNOTE-062 PD-L1 CPS≥1患者，帕博利珠单抗OS非劣效于化疗

除了用于一线治疗外，美国FDA也早已批准帕博利珠单抗单抗和纳武尤利单抗用作所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的二线或三线治疗，也因此，在2020年的CSCO胃癌指南中，就已经有了将帕博利珠单抗单药用作PD-L1 CPS≥1患者三线及三线以上治疗方案的内容。

图7 2020年胃癌诊疗指南相关内容（晚期转移性胃癌三线治疗方案）

综上，我们可以看到在多项临床试验结果的支持下，越来越多的免疫治疗推荐方案被写进肿瘤治疗指南，可以预见，在未来免疫治疗必将得到更加广泛地应用，更多的联合用药方案也有被开发的潜能，例如免疫治疗联合靶向治疗，多种不同的免疫治疗药物联用等，如何寻找患者的最佳治疗方案，提高患者的获益，还需要更多的探索。