儿童白血病的前沿进展概述

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白血病是发病率最高的儿童肿瘤，约占所有儿童恶性肿瘤的30%。在20世纪50-60年代，白血病的治愈率非常低，是让人闻风丧胆的”血癌“，近几年随着诊断、分型水平的提高和治疗方案的改进，治愈率有了很大的提高。但是一旦患儿对相关治疗药物产生耐药，就易导致患儿白血病复发，死亡率随即大大升高，因此，研究更能抑制白血病细胞并控制疾病进程的药物至关重要。

图1 儿童恶性肿瘤发病率（图源网络）

在儿童白血病中，最常见的是急性淋巴细胞白血病（ALL），约占儿童白血病的70~85%，根据淋巴细胞的类型又可被分为B系急性淋巴细胞白血病（B-ALL）或T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL）。此外，儿童期特别难治的还有婴儿期白血病，一经确诊，对患儿和家属来说都是毁灭性的打击。

Blincyto改善B-ALL高危首次复发患儿的无事件生存率

急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）是儿童最常见的急性淋巴细胞白血病，有近20％的患者会复发并死于疾病。复发的B-ALL患儿预后不良，即使接受强化化疗或干细胞移植治疗，总生存率仍为35%~40%。微小残留病灶（MRD，白血病患者血液或骨髓中的微量肿瘤细胞）是引发肿瘤耐药和复发的重要因素，针对性治疗MRD阳性患儿可提高白血病治愈率。

Blincyto已于2020年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，而且是全球首个且唯一获批治疗微小残留病灶阳性的

急性淋巴细胞白血病（ALL）免疫治疗药物。但是Blincyto用于治疗儿童B-ALL的效果还亟待报道。

图2 Blincyto的作用机制（图源网络）

Blincyto的独特之处在于，作为首个双特异性单克隆抗体，可以通过在内源性T细胞和白血病CD19+ B细胞之间提供一个物理连接，从而有效地激活静止的效应T细胞，介导CD19+ 的ALL肿瘤细胞的裂解，从而达到治疗B-ALL的目的。

图3 doi: 10.1001/jama.2021.0987

2021年3月，JAMA评估了B-ALL高危首次复发的儿童在异基因造血干细胞移植（HSCT）前接受Blincyto或巩固化疗的第三个巩固疗程后的无事件生存期。在这项3期临床试验中，患者纳入标准为：年龄大于28天且小于18岁且具有形态学完全缓解（M1 骨髓，<5% 原始细胞）或 M2 骨髓（原始细胞≥5% 和 <25%）的高危首次复发 B-ALL。患者随机接受1个周期的Blincyto（n = 54；15 μg/m2/d 持续 4 周，持续静脉输注）或化疗（n = 54）进行第三次巩固。结果显示在B-ALL高危首次复发的儿童中，与HSCT前的标准强化多药化疗相比，1个周期的Blincyto治疗可提高22.4个月的无事件生存率[1]。

然而，另一项同期刊同时段发表的临床试验则显示，与化疗相比，使用Blincyto进行再诱导后化疗，然后进行造血干细胞移植，并未导致B-ALL高风险和中风险首次复发的儿童、青少年和年轻成人的无病生存期的统计学显著差异[2]。这两项研究结果的不同可能与这项研究有患者提前终止相关。

5-氮杂胞苷靶向TET2潜在治疗复发性儿童T-ALL

在《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018 年版）》中明确规定，免疫表型为T-ALL是儿童ALL预后不良确切相关的危险因素，这说明T-ALL相比于B-ALL预后差，而且复发性T-ALL的存活率更低，只有10%~25%，因此开发靶向治疗T-ALL以防止复发是改善预后的关键。

5-氮杂胞苷是一种DNA去甲基化药物，已被批准治疗乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌等。由于T-ALL的DNA甲基化存在广泛改变，因此，有临床研究验证了5-氮杂胞苷在T-ALL中的治疗效果，结果显示：5-氮杂胞苷联合方案在难治性或复发性T-ALL患者中显示出临床显著的抗肿瘤活性和可接受的毒性，使大多数患者实现完全缓解并进行异基因造血干细胞移植，而不会影响患者的健康[3]。

图4 doi: 10.1073/pnas.2110758118. 

2021年8月，PANS上报道了5-氮杂胞苷在儿童T-ALL中的潜在治疗效果。TET2在多个造血系统恶性肿瘤中发生突变导致功能缺失，其可将5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 来启动DNA去甲基化。此研究观察到TET2突变在儿童T-ALL中十分少见，但在包含262名T-ALL患儿的独立队列的白血病原始细胞RNA-seq数据中显示TET2表达丧失，说明TET2的功能可能在儿童白血病中以不同的方式受到影响。随后证明，TET2 在儿童T-ALL中经常被沉默，这与TET2启动子的异常高甲基化有关[4]。

因此，研究者采用5-氮杂胞苷干预沉默表达TET2的 T-ALL细胞。当在T-ALL白血病细胞中添加5-氮杂胞苷后，沉默表达的TET2被挽救，即又恢复了表达，TET2的辅因子维生素C也可协同作用改变转录组表达，造成T-ALL白血病细胞死亡增加。这说明T-ALL细胞的存活增殖与TET2的沉默表达密切相关，5-氮杂胞苷作为去甲基化药物可以恢复TET2启动子的异常高甲基化，从而使TET2表达正常，促进白血病细胞死亡。

此项PANS的研究表明：现有药物5-氮杂胞苷可作为TET2表达沉默的儿童T-ALL的潜在靶向疗法，这为治疗儿童白血病开辟了新的可能性。

FLT3抑制剂联合化疗治疗KMT2A重排的婴儿ALL

婴儿白血病是一种特别难治的疾病，主要是因为其患病人数少，以及它对常规化疗方法的反应很差，并且缺乏新的治疗方法。在生物学和临床上分为 2 种亚型：1 种具有KMT2A ( MLL ) 基因重排 (KMT2A-r) ，占病例的 80%，1 种具有种系KMT2A基因(KMT2A -g)。

KMT2A-r 的ALL婴儿结局特别差，无事件生存率低于50%，且通过HSCT不能很好的改善KMT2A-r ALL 婴儿预后。其特征在于独特的基因表达谱，典型的像FLT3过度表达。FLT3蛋白过度表达并且FLT3信号被组成性激活，使得KMT2A -r婴儿ALL的预后特别差，FLT3抑制剂 (FLT3i)可在体内外选择性杀死KMT2A-r 的白血病细胞，并且化疗可与其协同发挥作用[5]。

图5 doi: 10.1038/s41375-021-01177-6.

因此，儿童肿瘤学组 (COG) AALL0631临床试验检验了以下假设：在诱导后化疗中加入来他替尼（是一种FLT3抑制剂）将改善KMT2A -r ALL婴儿的无事件生存率[6]。

所有患者均接受相同的诱导化疗后，根据婴儿ALL亚型和诊断年龄将患者分为三个风险组：标准风险(SR)：KMT2A -g；中度风险(IR)：KMT2A -r和年龄 90-365天；高风险(HR)：KMT2A-r和年龄<90天。接受的治疗如图6所示。

图6 患者从入组到治疗分配的流程 

虽然，结果表明接受化疗加上来他替尼治疗的患者与仅接受化疗的患者的3年无事件生存率没有差异。然而，对于使用来他替尼治疗的患者，其血浆药效学和体外敏感性与无事件生存率显著相关。对于来他替尼治疗患者的血浆药效学来说，抑制/未抑制的无事件生存率分别为 59 ± 10%/28 ± 7% ( p = 0.009)，对于来他替尼治疗患者的体外敏感性来说，敏感/耐药的无事件生存率为52 ± 8%/5 ± 5% ( p < 0.001)。17例患者既受抑制又敏感，无事件生存率则为 88 ± 8%。

所以，在此项研究中，虽然添加来他替尼总体上并未改善患儿无事件生存率，但对于可被FLT3抑制的患者和体外白血病母细胞对FLT3抑制敏感的的患者来说，确实受益于添加来他替尼。

总的来说，婴儿白血病相对于儿童期白血病很少见，但是其临床症状更加凶险，预后也比儿童期白血病差，除了常规治疗外，FLT3抑制剂是逐渐进入人们视线的新疗法，还需更多研究探讨其疗效。

参考资料

[1] Franco Locatelli, et al. Effect of Blinatumomab vs Chemotherapy on Event-Free Survival Among Children With High-risk First-Relapse B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):843-854.

[2] Patrick A Brown, et al. Effect of Postreinduction Therapy Consolidation With Blinatumomab vs Chemotherapy on Disease-Free Survival in Children, Adolescents, and Young Adults With First Relapse of B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA. 2021 Mar 2;325(9):833-842.

[3] Tongyan Meng, et al. Salvage therapy with decitabine in combination with granulocyte colony-stimulating factor, low-dose cytarabine, and aclarubicin in patients with refractory or relapsed early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol. 2020 Dec;38(5):834-837.

[4] Maike Bensberg, et al. TET2 as a tumor suppressor and therapeutic target in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Aug 24;118(34):e2110758118.

[5] Brown P, et al. Combinations of the FLT3 inhibitor CEP-701 and chemotherapy synergistically kill infant and childhood MLL-rearranged ALL cells in a sequence-dependent manner. Leukemia. 2006;20:1368–76.

[6] Patrick A Brown, et al. FLT3 inhibitor lestaurtinib plus chemotherapy for newly diagnosed KMT2A-rearranged infant acute lymphoblastic leukemia: Children’s Oncology Group trial AALL0631. Leukemia. 2021 May;35(5):1279-1290.