难治性高胆固醇血症有新靶点！北大心血管研究所冼勋徳等研究

载脂蛋白C3（ApoC3）在脂蛋白脂肪酶(LPL)介导的富含甘油三酯的脂蛋白水解过程中起核心作用，脂解水平与心血管病发生率呈正相关。

北京大学心血管研究所冼勋徳课题组前期使用拟人化仓鼠模型，敲除ApoC3基因，证明靶向ApoC3足以缓解高脂血症，从而防止动脉粥样硬化的发展。通过反义寡核苷酸（ASO）靶向ApoC3可显著降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。

近期，该课题组一项新研究进一步发现，靶向ApoC3可降低高胆固醇/高脂肪饮食喂养后有严重难治性高胆固醇血症（FH）的雌性仓鼠的甘油三酯水平并改善脂肪肝，矛盾的是，它会加速饮食诱导的动脉粥样硬化进展，并且和性别有关。

作者认为，该研究结果为靶向ApoC3在严重难治性FH和动脉粥样硬化患者中的应用提供了新的见解。

为了研究去除ApoC3对难治性高胆固醇血症和动脉粥样硬化的确切影响，研究者将ApoC3缺陷仓鼠与LDLR缺陷仓鼠杂交，以产生双敲除仓鼠模型（LDLR-/-XApoC3-/-，DKO）。

在标准实验室饮食条件下，与LDLR-/-仓鼠相比，DKO仓鼠的血浆甘油三酯和总胆固醇水平降低。然而，在高胆固醇/高脂肪饮食喂养12周后，ApoC3缺乏仅降低雌性动物的甘油三酯水平，而不影响循环中的顽固胆固醇，而在DKO仓鼠中，雄性和雌性仓鼠的载脂蛋白A1（ApoA1）水平显著升高。

出人意料的是，ApoC3的缺失加速了饮食诱导的雌性和雄性LDLR-/-仓鼠动脉粥样硬化进展，这与之前的结果相矛盾，但明显改善了雌性动物的脂肪肝。

对血液生物学参数的进一步分析表明，缺乏ApoC3导致血小板指数异常，这可能是导致LDLR-/-仓鼠出现动脉粥样硬化的原因。

河北医科大学2019级硕士研究生徐一童和北京大学心血管研究所2016级八年制博士研究生郭家宝、技术员张玲为本文共同第一作者，北京大学心血管研究所冼勋徳研究员、河北医科大学高明明副教授为本文共同通讯作者。该课题得到国家自然科学基金、分子心血管教育部重点实验室的支持。

来源：Yitong Xu, Jiabao Guo, Ling Zhang, et al. Targeting ApoC3 Paradoxically Aggravates Atherosclerosis in Hamsters With Severe Refractory Hypercholesterolemia. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 02 February 2022