【期刊悦读会】——多中心前瞻性研究为中西医结合治疗心衰增加有力证据

心力衰竭（heart failure, HF）是目前心血管领域中治疗难度最大且风险最高的一类疾病。其中的缺血性心力衰竭（ischemic heart failure, IHF）更是多种心血管疾病的终末表现，主要由冠心病导致的心脏结构和功能改变引起，也是导致心血管疾病患者死亡的主要原因之一，我国因IHF住院的患者占总HF住院患者的49.4%，诊断和治疗难度大。

中医药在近年来已成为我国IHF综合治疗的重要组成部分，其中，一项由张伯礼院士和毛静远教授团队牵头的芪参益气滴丸治疗IHF的全国多中心前瞻性随机临床试验的研究结果“Qishen Yiqi dripping pills for chronic ischaemic heart failure: results of the CACT‐IHF randomized clinical trial”于2020年10月发表在老牌期刊《ESC Heart Failure》上，引起业界关注并在美国心衰学会以壁报形式展示，成果荣获了天津市科技进步一等奖，为中医药在心衰领域的应用增添了一笔崭新的循证学证据。

图1：RCT临床试验结果发表在ESC Heart Failure

2022年8月22日，【期刊悦读会】有幸邀请到文章作者天津中医药大学第一附属医院毛静远教授和王贤良教授，以及中国医学科学院阜外医院张健教授和张宇辉教授共同做客直播间，基于上述研究以及中医药在心衰领域的应用，奉献了一场学术饕餮盛宴。

芪参益气滴丸补充治疗慢性IHF: CACT‐IHF 随机临床试验解读

研究团队的核心成员王贤良教授，从IHF流行病学到病理生理机制、中医理法依据到诊疗现状，对研究的背景、整体设计和结果做了精彩阐释。

IHF患者占所有心衰患者的70%，目前指南缺乏对IHF的明确阐述，但一个共识是其同时存在冠心病和心衰，预后较“非冠心病心衰”更差，30天死亡率为4.9%-12.3%，9.9月至10年的死亡率为13.7%-86%。鉴于IHF有冠心病和心力衰竭两方面特点，所以在诊治过程中，既要评估导致心力衰竭原因中冠脉供血所占比重，也要考虑血运重建及其干预程度对心功能的改善作用，相对应的药物治疗也要兼顾两方面——既要改善缺血，也要纠正心衰，而非药物治疗可考虑血运重建治疗和心脏同步治疗、左室辅助装置和心脏移植及其它左心室减容术、血管新生治疗和干细胞移植等。

图2：王贤良教授做学术分享

心力衰竭从中医辩证角度来说，中医证候特征是以本虚和标实为主，本虚以气虚为主，有阴虚和阳虚两种，标实则表现为血瘀，气虚加血瘀是基本的中医证候特征，对应的基本中医治法都是益气活血。此外，从A期到D期的心血管事件链中，气虚血瘀贯穿于IHF发生和发展的始终，所以治疗应采用基本的益气活血对症治疗方法。

2014年的《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》推荐益气活血的芪参益气滴丸来治疗。回溯至另一项张伯礼院士牵头的国家十五科技攻关计划项目，发现芪参益气滴丸在预防重大心血管事件发生上与阿司匹林效果相当，且安全性好，展现了芪参益气滴丸的多环节、多靶点、多途径的的整体调节作用，同时也增加了研究者选择芪参益气滴丸作为受试药品的信心。

这项全国多中心、随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究纳入了来自32家三甲医院的640名IHF患者，于2012年3月至2014年8月期间，在国家中医药行业科研专项基金支持下开展，为中国临床试验注册中心和FDA注册临床试验，目的是评价芪参益气滴丸（天士力制药股份有限公司生产的专利药品，药品批准文号: Z20030139）治疗慢性IHF的临床疗效和安全性。

图3：研究中使用的芪参益气滴丸和安慰剂

试验随机将患者分为两组，在标准治疗方案基础上服用芪参益气滴丸或安慰剂，为期6个月，治疗组为常规治疗基础上加用芪参益气滴丸（1袋，每日3次），对照组为常规治疗加芪参益气滴丸模拟剂（1袋，每日3次）。主要结局指标为1、3、6、9个月后的6分钟步行距离（6 min walking distance, 6MWD），次要结局指标为复合终点事件（包括由于心力衰竭导致的各种原因的死亡和急救或住院）。

试验经过严格的RCT质控设计，2组基线资料、合并用药具有可比性，结果显示反映患者运动耐量的6MWD有所改善，治疗3个月和6个月的两组差值分别为15米（95%CI: 7.92-22.09）和32米（95%CI: 22.87-41.13），P<0.01。

图4：两组主要结局指标比较—3/6月的6分钟步行距离

次要联合指标终点中NYHA心功能分级在治疗开始后3个月明显改善，效应可持续到随访9个月，即停药后3个月；反映生活质量的明尼苏达心力衰竭量表评分在治疗6个月时改善明显(-11.78 vs. -9.17; P=0.004)，效应持续到停药后6个月。理化方面的脑钠肽（BNP）和左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）有改善但不够显著。总体上，治疗组较对照组，次要结局指标复合终点事件的发生率未显著降低（13% vs. 17%，P=0.45）, BNP也未显著增加（中值变化分别为-14.55和-12.30 pg/mL，P=0.21）。此外，治疗组的不良事件较少、程度轻微，两组无显著差异。

图5：两组次要结局指标比较—复合终点结局

研究成果为IHF的中西医结合治疗提供了新的循证医学研究证据，王贤良教授最后总结道，大量研究结果证实芪参益气滴丸作为益气活血的代表中药制剂，基础研究方面显示能改善心功能、抗氧化应激、防止心肌重构等，临床研究方面能显著增加6MWD，提高运动耐量，改善心功能及生存质量，具有良好的安全性。

心衰漫漫长路，芪参益气滴丸来相助

毛静远教授在谈及研究开展的初衷时说道，冠心病是心衰的主力军，但专门针对IHF的中药相关临床研究还较少，希望用现代循证医学的方法证明中医药的有效性，课题中使用芪参益气滴丸作为试验用药也是基于反复论证之后的选择。

图6：毛静远教授发表研究评述

研究开展的大背景基于IHF比较差的预后，尽管目前有各种先进技术方法和规范的治疗，IHF患者死亡率依旧较高，生存质量较差。中西药结合治疗已成为我国治疗心衰的基本模式，能改善耐力不足、气短的问题，为以往西药标准治疗起到锦上添花的效果。实验也取得了可喜的预期结果，在心衰治疗方面发挥出了中医药的特色和优势。

问及NYHA分级的改善和明尼苏达心力衰竭量表评分结果不同步的问题，毛静远教授将其归因于试验的不可预料性，NYSD更多是反映患者的体力和症状，明尼苏达心力衰竭量表有4个维度，包括体力、耐力、症状、情绪和社会交往，衡量的更加全面。

张健教授对两组BNP降低差异不具显著性做了解释，BNP组内差异很显著，但例数少和观察时间短这两方面却限制了组间差异性的显著性，这也是复合临床结果差异不具显著性的原因。此外，毛静远教授牵头的另一项大样本研究即将完成，届时能够更好的说明该问题，有望在证据层面为中药的价值提供更多依据。在本项研究中，中药的作用体现在让病人活的更长和更好，也有很重要的价值。

图7：张健教授回答高关注度问题

讨论的最后，王贤良教授带来了团队的最新研究进展：上述研究是经严格设计的RCT ，人群经过严格筛选，在真实临床实际中结果有所差别。因此团队在随机对照基础上，开展了一项接近于真实世界的研究，模拟临床实际的队列研究设计，涉及来自19个省市的84家医院，共1228例心衰患者，以NYHA心功能分级和生存质量分级为评估指标，研究将进一步验证芪参益气滴丸在真实世界中的效用，期待更多的循证证据为中西医结合治疗心衰添砖加瓦。