【Nature】PD-1免疫疗法不仅能抗癌，还能抗衰老！

导读：PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

PD-1抑制剂的作用并不止于癌症治疗。2022年11月2日，日本东京大学的研究团队在《Nature》上在线发表了研究论文。研究人员发现衰老细胞异质地表达免疫检查点PD-L1，PD-L1+衰老细胞在体内随着年龄的增长而积累。该研究表明，通过阻断PD-L1-PD-1消除PD-L1+衰老细胞是一种有前景的抗衰老治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05388-4

研究背景

01

伴随生命发生、发展过程，衰老是机体从构成物质、组织结构到生理功能的丧失和退化过程。衰老过程是从受精卵到死亡之间持续发生的，只是到了一定的阶段衰老的特征才比较明显地显现出来。人体衰老过程中的生理变化主要体现在机体组织细胞和构成物质的丧失，机体代谢率的减缓，机体和器官功能减退。

目前对衰老细胞积累的一个简单解释是衰老诱导刺激的年龄依赖性增加，如端粒缩短和DNA损伤。然而，人们对衰老细胞积累背后的分子基础和将其作为靶点改善衰老过程的潜力知之甚少。

研究过程

02

东京大学研究团队采用p16-creERT2-tdTomato小鼠模型探究了PD-L1在体内衰老细胞中的表达。数据显示，老年小鼠（24-26月龄）中的PD-L1+ tdTomato+细胞群体显著大于年轻小鼠（2月龄）。体内动力学结果也提示， PD-L1+衰老细胞随着年龄的增长而积累。这些结果表明，PD-L1在衰老细胞中的异质积累至少部分是由于E2F1介导的转录和蛋白酶体活性降低引起的。

接下来，为了探究PD-L1是否作为针对T细胞免疫的免疫检查点在细胞衰老中发挥功能。研究者将活化的小鼠原代CD8+ T细胞（效应细胞）与原代小鼠肺成纤维细胞（靶细胞）进行共培养，并采用体外T细胞杀伤实验分析细胞毒性。T细胞受体（TCR）抗原识别促进了 CD8+ T 细胞对衰老细胞的杀伤活性，结果表明，衰老细胞中的PD-L1表达是逃避T细胞免疫所必需的。

随后，作者确定了PD-L1+衰老细胞对体内特定细胞类型生理表型的影响。作者分析了来自p16-tdTomato小鼠的单细胞RNA测序数据集。结果表明，衰老诱导的表型与PD-L1+衰老细胞群的存在和选择性积累呈正相关。

研究意义

03

研究结果表明，PD-L1在衰老细胞/正常细胞之间的异质性表达，在衰老细胞累积以及与衰老相关的炎症中起着重要作用，通过ICB治疗选择性抑制衰老PD-L1+细胞的积累是一种比传统抗衰老疗法更有前景的治疗策略。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05388-4