施裕丰/江赐忠/房静远/陈菊祥等揭示癌细胞对氧化磷酸化抑制的重要调控机制

导读：代谢重编程是癌细胞的一个标志。作为细胞代谢的中心途径，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)对肿瘤的发生和发展至关重要。最近，科学家们开发了几种新型 OXPHOS 抑制剂，其对癌细胞具有优先毒性，在癌症治疗的临床前或临床研究中已表现出良好的治疗效果。然而，决定癌细胞对OXPHOS依赖性的分子机制在很大程度上尚不清楚，这限制了以该途径为靶点的癌症治疗的发展。

2022年11月16日，同济大学癌症中心施裕丰、同济大学生科院江赐忠、上海交大仁济医院房静远与上海长海医院陈菊祥共同通讯在Advanced Science上发表了题为“NNMT-DNMT1 Axis is Essential for Maintaining Cancer Cell Sensitivity to Oxidative Phosphorylation Inhibition”的研究论文。该研究揭示了通过代谢酶NNMT和表观遗传修饰剂调节线粒体功能逆行调节细胞代谢的表观遗传机制，而且还表明NNMT / DNMT1可能用作靶向癌症治疗的线粒体OXPHOS的生物标志物。

 https://doi.org/10.1002/advs.202202642

研究背景

代谢重编程是癌细胞的一个标志。作为细胞代谢的中心途径，线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)对肿瘤的发生和发展至关重要。传统的OXPHOS抑制剂通常毒性太大，不能用于临床癌症治疗。最近，科学家们开发了几种新型 OXPHOS 抑制剂，其对癌细胞具有优先毒性，在癌症治疗的临床前或临床研究中已表现出良好的治疗效果。然而，决定癌细胞对OXPHOS依赖性的分子机制在很大程度上尚不清楚，这限制了以该途径为靶点的癌症治疗的发展。

NNMT 是一种代谢酶，催化甲基从 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 转移至烟酰胺的反应，生成 S-腺苷同型半胱氨酸 (SAH) 和 N-甲基烟酰胺 (MeNAM)。最近的研究表明，NNMT是SAM细胞内水平的负调控因子，SAM是蛋白质和DNA甲基化的通用甲基供体。

DNA甲基化在基因转录调控和细胞身份确定中起着核心作用，它受到进化保守的蛋白质家族DNA甲基转移酶(DNMTs)的严格调控。虽然在哺乳动物基因组中已经发现了多个DNMTs，但基因组DNA甲基化模式主要由DNMT3A/DNMT3B建立，并由DNMT1维持。最近的研究表明，DNMT基因表达的增加与基因组DNA甲基化的动态周转有关，这在细胞谱系的决定中起着重要作用。

研究概述

为了探索癌细胞对线粒体OXPHOS抑制敏感性的分子机制，研究人员对57个癌细胞系进行了Gboxin（一种用于临床前研究的OXPHOS抑制剂）敏感性筛选。根据筛选结果，研究人员选择了5个Gboxin敏感癌细胞株(NCI-H82、G-401、MDA-MB-453、WSU-DLCL2和SW48)和4个Gboxin耐药癌细胞株(786-O、CFPAC-1、GB-1和SF126)，并进行了转录组分析。

整个转录组的主成分分析（PCA）表明，敏感和耐药的癌细胞系可以清楚地分为两个分离的组，且依赖于不同的细胞代谢。与耐药癌细胞相比，OXPHOS抑制敏感的癌细胞具有增强的线粒体代谢，增加的OXPHOS活性和沉默的烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）表达。也就是说，NNMT表达与OXPHOS抑制敏感性呈负相关，并且功能下调细胞内s -腺苷蛋氨酸(SAM)水平。

另外，SAM消耗者DNA甲基转移酶1 (DNMT1)的表达与OXPHOS抑制敏感性呈正相关。研究人员假设NNMT / DNMT轴介导的DNA甲基化可能在癌细胞对OXPHOS抑制的敏感性中起重要作用。研究人员调控DNMT1或NNMT或两者的表达后检查了癌细胞对OXPHOS抑制的敏感性。NNMT过表达和DNMT1下调在降低癌细胞对OXPHOS抑制的敏感性方面具有相加效应，表明这些蛋白共同作用维持癌细胞状态，对OXPHOS抑制敏感。

NNMT-DNMT1轴在维持癌细胞对OXPHOS抑制敏感性中的作用模型

随后，在荷瘤小鼠模型中，OXPHOS抑制剂(Gboxin和黄连素)通过抑制OXPHOS敏感但不耐药的癌细胞抑制小鼠肿瘤移植瘤的生长。此外，一项来自临床试验的62个肿瘤样本的回顾性研究中，黄连素可以降低NNMTlow/DNMT1high结直肠腺瘤(CRAs)的肿瘤复发率，但不能降低NNMThigh/DNMT1low结直肠腺瘤(CRAs)的肿瘤复发率。因此，这些结果揭示了NNMT-DNMT1轴在决定癌细胞对线粒体OXPHOS的依赖方面的关键作用，并提示NNMT和DNMT1是OXPHOS靶向癌症治疗的可靠生物标志物。

参考资料：

https://doi.org/10.1002/advs.202202642

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。