北京协和医学院最新发文：调节“自噬”抑制肿瘤“转移” 实现靶向乳腺癌新靶点

近日，北京协和医学院研究团队在《Chinese Medical Journal》上发表题为“MiR-3653 blocks autophagy to inhibit epithelial–mesenchymal transition in breast cancer cells by targeting the autophagy-regulatory genes ATG12 and AMBRA1”的研究论文，研究结果表明，miR-3653通过靶向ATG12和AMBRA1来抑制自噬过程，从而抑制EMT，为乳腺癌转移提供了新的思路和靶点。

https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2023/09050/mir_3653_blocks_autophagy_to_inhibit.9.aspx

研究背景

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乳腺癌是女性癌症死亡的主要原因。乳腺癌表现出异质性转移倾向和转移到不同器官的趋势，包括骨、肺、肝和脑，导致患者的治疗反应和预后不同。据报道，乳腺癌患者在初次肿瘤诊断和治疗后转移的可能性为 20%-30%，大约 90% 的癌症相关死亡归因于转移。转移是乳腺癌治疗失败的主要原因。虽然有一些治疗方法，但正在探索更有效的治疗药物。

自噬是一种高度保守的过程，在营养缺乏或其他不利环境中通过溶酶体机制降解细胞内成分。越来越多的证据表明，细胞中的自噬障碍与癌症有关。自噬通过促进局部粘附，抗嗅觉和肿瘤代谢来加速转移。自噬相关基因12（ATG12）和beclin 1（BECN1）调节的自噬蛋白1（AMBRA1）中的激活分子通过促进自噬促进肿瘤的发生和发展。因此，自噬相关干预是一种很有前途的肿瘤治疗新策略。

microRNA（miRNA）是一组高度保守的内源性非编码RNA分子，长度约为22 nt。通过与信使RNA（mRNA）3′非翻译区（UTR）结合，miRNA抑制mRNA翻译或促进mRNA的降解，并发挥阴性基因表达调节剂的作用。许多研究报告说，miRNA在调节肿瘤的发生和发展中起着重要作用，miRNA也参与自噬过程的调节。细胞分泌的miRNA存在于各种体液中，并且易于定量。因此，miRNA可用作几乎所有人类疾病（包括肿瘤）的理想候选生物标志物。多项研究表明，miR-3653抑制结肠癌和肝细胞癌的生长和转移，可作为神经胶质瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的宝贵诊断指标。然而，miR-3653与乳腺癌自噬之间的关系仍有待阐明。

研究进展

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知道miR-3653在自噬中起调节作用，并考虑到自噬和转移之间的相互作用，我们研究了miR-3653是否通过ATG12和AMBRA1参与转移。EMT被认为是肿瘤转移的重要因素。我们评估了ATG12，AMBRA1和EMT相关蛋白在乳腺癌细胞中的表达，包括E-钙粘蛋白，vimentin，slug和twist。siRNA下调ATG12和AMBRA1抑制了vimentin，slug和扭曲的表达，并增加了E-钙粘蛋白的表达[图7A]。miR-3653模拟物对这些蛋白质的表达具有类似的作用，并且在与ATG231或AMBRA468质粒共转染的MDA-MB-12或MDA-MB-1细胞中阻止了这种作用[图7A]。相比之下，miR-3653抑制剂促进MCF-7和CAL-51细胞中vimentin，slug和扭曲的表达，并且在与si-ATG12或si-AMBRA1共转染的细胞中阻止了这些蛋白质的上调。上述数据表明，miR-3653通过靶向ATG12和AMBRA1抑制乳腺癌细胞中的EMT过程。

miR-3653 通过靶向 ATG12 和 AMBRA1 抑制乳腺癌细胞的上皮-间充质转化

鉴于先前发现miR-3653与乳腺癌细胞迁移和侵袭之间存在密切关系，我们旨在确认miR-3653对体内乳腺癌转移的影响。我们用miR-231慢病毒载体（LV-miR-3653）或阴性对照（LV-对照）稳定感染MDA-MB-3653细胞。正如预期的那样，LV-miR-3653细胞中的miR-3653表达高于LV对照细胞，LV-miR-3653细胞显示减轻的恶性表型。我们通过尾静脉将两组细胞注射到裸鼠体内，建立了体内转移模型。8周后，分析肝转移的面积和数量。苏木精和伊红（H&E）结果表明，与左心室对照小鼠相比，LV-miR-3653的转移面积减小。此外，与左心室对照小鼠相比，LV-miR-3653小鼠的转移数量减少。以上数据表明，miR-3653在体内抑制乳腺癌转移。

miR-3653抑制体内乳腺癌转移

研究结果

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综上所述，miR-3653下调与乳腺癌淋巴结转移和预后不良相关，提示miR-3653可能作为临床乳腺癌的潜在预后指标。miR-3653通过靶向ATG12和AMBRA1降低自噬水平以抑制乳腺癌细胞的EMT。我们的工作为乳腺癌的转移提供了新的思路和靶点。

参考资料：

https://journals.lww.com/cmj/fulltext/2023/09050/mir_3653_blocks_autophagy_to_inhibit.9.aspx