《2023血液大咖谈》脐血移植 治疗恶性血液病

血液病是常见的临床疾病，包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、血友病等，但在实际工作中，由于医疗资源分布不均等原因叠加，血液病的诊治仍存在一定的困难。为提高血液病的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

2023年《血液大咖谈》栏目延续既往分享宗旨，全新升级重磅归来，健康界非常荣幸地邀请到了中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新教授作为会议主席，赣南医学院第一附属医院朱小玉教授作为分享嘉宾，共同探讨脐血移植 治疗恶性血液病治疗方案。

图1  《2023血液大咖谈》第41期直播

CD20是一种膜抗原，在B细胞的分化和生长的调节中发挥特别的作用。CD20可调节B细胞从静息期(G0)进入G1期，并调节细胞周期从S期至有丝分裂，CD20能够调节钙离子，启动细胞内信号通路，CD20在B细胞向浆细胞的分化和发育中具有关键作用，可调节B细胞的增殖和活化，在某些类型的B细胞淋巴瘤和白血病患者中检测到CD20表达增加，B细胞表面高水平的CD20分子使其成为基于抗体治疗的靶点。

黄琰教授认为，靶向CD20的利妥昔单抗开创了免疫化疗新纪元，使弥漫大B细胞淋巴瘤获得了70%的治愈率。目前多种单克隆抗体已在临床成功应用。

2011年至2023年间美国FDA批准72种药物用于治疗血液恶性肿瘤，类型包括化疗、小分子抑制剂、免疫调节剂双特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T疗法等，抗CD20单抗与这些新药的联合疗法正在不断被挖掘。抗CD20单抗的应用是血液肿瘤治疗的里程碑和基石。

图2  B细胞分化抗原20(CD20)及其作用

抗CD20单抗联合新型小分子靶向药物

在多种新型小分子靶向药物的研究中，尽管来那度铵（ZR2）和维奈克拉的联合使用未能显著改善患者的无进展生存期（PFS），但其他几种联合治疗方案在特定肿瘤类型中取得了积极进展。

首先，泽布替尼（BTK抑制剂）与来那度铵（ZR2）的联合使用在复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗中表现出色。特别是小剂量的来那度铵（ZR2）在此方案中显示出更佳的疗效。

其次，阿卡替尼（BTK抑制剂）与来那度铵（ZR2）的组合在未经治疗的高肿瘤负荷滤泡淋巴瘤（FL）中取得了令人鼓舞的结果。该方案的最佳总体缓解率（ORR）达到100%，2年PFS估计率为79%。

此外，伊布替尼与苯达莫司汀的联合使用针对既往未治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）显示出显著的无进展生存期延长效果，尤其对于一线老年惰性泡细胞淋巴瘤患者。同时，化疗与Selinexor（XPY抑制剂）的联合使用在初诊非霍奇淋巴瘤中也展现出良好的疗效。在纳入的12例病例中，ORR达到100%，其中9例实现了完全缓解（CR），且该方案显示出良好的安全性和耐受性。

值得注意的是，虽然Tazemetostat与来那度铵（ZR2）的联合使用在复发难治患者中的ORR仅为36%，但考虑到患者群体的特殊性，这些数据仍显示出该方案的有效性。另外，Pirtobrutinib作为一种三代非共价结合的新型BTK抑制剂，其与维奈克拉的联合使用目前仍处于研究阶段，但有望为未来的治疗提供新的选择。

抗CD20单抗联合新型大分子药物

市场上的新型大分子药物主要包括抗体偶联药物（ADC）和双特异性抗体两种，它们都在临床应用中取得了显著的成果。在针对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗中，ADC与化疗结合的策略（如著名的POLARIX研究）显示出了高效性。该研究纳入了879例未经治疗的DLBCL患者，经过中位28.2个月的随访，无进展生存期（PFS）达到了76.7%。另一方面，双特异性抗体如Glofitamab与化疗的结合，在一线治疗初次接受治疗的年轻且高危DLBCL患者中，6个月的PFS高达91%。此外，双特异性抗体Epcoritamab与来那度铵（ZR2）的联合治疗方案在复发难治的滤泡淋巴瘤（FL）治疗中也取得了令人鼓舞的结果，其独立影像学评估的客观缓解率（ORR）达到了100%，完全缓解率（CMR）为96%，且安全特征可控，主要为低级别的细胞因子释放综合征（CRS）。这些新型大分子药物的应用为淋巴瘤的治疗提供了新的选择和希望。

瑞帕妥单抗——传统抗CD20单抗的替代选择

进口药“国产替代”是大势所趋，安平希@(瑞帕妥单抗)的上市为我国血液肿瘤患者带来新型抗CD20单抗。国产抗CD20单抗的上市改变中国患者全部依靠进口利妥昔单抗的局面，瑞帕妥单抗的获批上市，将为更多中国患者提供高品质且可负担的抗CD20单抗，让患者多一种选择。

瑞帕妥单抗（Ripertamab）作为抗CD20单抗家族新成员，具有独特的特点。瑞帕妥单抗属于人鼠嵌合IgG1型抗CD20单克隆抗体，能特异性与跨膜抗原CD20结合。瑞帕妥单抗抗原结合位点和抗体可变区氨基酸序列与利妥昔单抗完全相同，恒定区域选用中国人血细胞提取的最常见天然IgG1同种异型G1m（1，17）。

图3  瑞帕妥单抗结构

瑞帕妥单抗在III期临床试验中展现了与利妥昔单抗相当的疗效，同时安全性也相似。然而，在部分临床关注的AE和免疫原性方面，瑞帕妥单抗+CHOP组表现出一定的优势。具体来说，≥3级输注反应发生率在瑞帕妥单抗组较低（0.8%对比1.7%）。此外，将利妥昔单抗替换为瑞帕妥单抗可显著降低肺部炎症和间质性肺疾病的发生率。间质性肺病的发生率在瑞帕妥单抗+CHOP组显著低于利妥昔单抗+CHOP组（总体AE 3.3%对比9.1%，P=0.02；总体ADR 2.9%对比9.1%，P=0.01）。同样，肺部炎症的发生率也在瑞帕妥单抗组显著降低（总体AE 9.5%对比19%，P=0.01；总体ADR 9.1%对比19%，P=0.007）。这些结果表明，瑞帕妥单抗在疗效和安全性方面均表现出优势，尤其在减少肺部炎症和间质性肺疾病的发生率方面表现更为突出。

图4  瑞帕妥单抗可减少肺部炎症和间质性肺疾病的发生率

总之，在药物科技日新月异的时代背景下，抗CD20单抗已成为血液肿瘤治疗的基石和创新之源。近年来，这种单抗与新型小分子及大分子药物的结合展现了显著的进步，为治疗领域带来了全新视角。尤其值得关注的是，随着“国产替代”趋势的兴起，国内研制的瑞帕妥单抗与进口药利妥昔单抗在疗效相当。瑞帕妥单抗不仅在结构上进行了优化，提升了安全性，还在不良反应方面呈现出更佳的表现。在新型的抗CD20单抗联合方案中，瑞帕妥单抗替代利妥昔单抗，不仅降低了肺部炎症和间质性肺病的风险，还减少了患者的治疗费用，从而增强了治疗的顺应性。这一变革不仅代表着技术的精进，更是对患者福祉的深刻关怀。

主席点评

刘小红教授在总结中阐述了淋巴瘤单抗药物的发展历程，第一代为人鼠嵌合型单抗，第二代单抗药物是人源型单抗，进入第三代，单抗药物的特点是通过修饰FAB片段，显著增强了对CD20抗原的结合力和选择性。其中，瑞帕妥单抗是我国自主研发的抗体药物，具有30%的鼠源和70%的人源成分，已在临床治疗中显示出其独特的优势。随着科技的不断进步，淋巴瘤单抗药物的发展将继续迈向新的阶段，为淋巴瘤患者提供更多、更好的治疗选择。

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。