RCT治疗的有效性，到底谁说了算？

随机对照临床试验（RCT）并非真正的黄金标准，除了前文（RCT“黄金标准”遭颠覆 这些心血管类研究被点名）所述的原因，一些RCT还面临着社会和道德合法性的挑战，同时它受经济和地理所影响。那么我们对RCT的过去和现在如何评价，它未来又会如何发展呢？

RCT并非真正的“黄金标准”

昨天的文章中我们提到RCT兴起于20世纪40~50年代，随着欧美制药行业的发展，RCT逐渐成为药物研究和审批的“黄金标准”，但这一标准却逐渐遭到批评：

1、 临床研究人员很难将RCT应用于其他领域，例如精神病治疗或手术治疗；

2、RCT的耗时长与快节奏的创新之间的时间差矛盾；

3、对医疗实践未产生应有的影响；

4、 缺乏外部有效性

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那么RCT还遭受到哪些指责呢？

一些RCT还面临着社会和道德合法性的挑战。在20世纪80年代末，科学家们一直在寻找治疗艾滋病（AIDS）的方法。因为RCT延迟了新型抗逆转录病毒药物的上市，而患者希望研究完成之前就能获得药物，这使得未能及时获得抗逆转录病毒药的患者十分沮丧。临床医生深感自己作为医生和科学家这两种角色的矛盾性。积极的研究人员采用了更灵活的临床研究方法加以支持，包括使用替代研究终点、假定FDA会批准，同时跟踪RCT研究外的药物使用情况。批评人士担心，这种宽的标准破坏了科学严谨，而且还鼓励了制药企业所支持的放松管制政策。 

伦理争端爆发于20世纪90年代发展中国家所开展的HIV感染相关RCT，尤其是在一些国家使用安慰剂作为对照，这种低标准是否合理？这在欧洲或北美被认为是不道德的。当RCT引起了“逃避道德原则”时，期刊编辑Marcia Angell谴责了对RCT的“迷恋”。 

这样的争论吸引了社会科学家和政策学者的关注。社会学家Steven Epstein指出，RCT已经成为“可靠、风险、信任谈判焦点”。当RCT在紧张的医疗、社会和政治环境背景下实施时，与其说RCT是用来解决争议的，倒不如说RCT反映并推动了争议。”历史学家Harry Marks认为，必须了解RCT不仅是科学技术，也是社会事件：“即使是最简单RCT也是通过谈判达成的社会秩序的产物，充满了各种决定——一些有争议，一些没有争议——未经检验的假设。”即使RCT是用来解决通常、普遍的生物医学知识，他们仍然深深陷于当地的社会环境、经济和政治中。

RCT受经济和地理影响 

RCT也无意中限制了医学知识的生产者。当病例报告可证明治疗有效时，单独一名医生就可以根据临床经验可以写一篇可能会改变临床实践的文章。然而，实施一项RCT则需要众多支持。随着时间的推移，RCT组织已成为庞大的官僚和公司企业，需要为研究设计、患者护理、记录、伦理审查和统计分析提供昂贵的基础设施。到了21世纪，一项III期RCT需要花费3000万美元以上。因此，研究的赞助商通常来自北美、西欧、东亚，甚至有些研究来自全球赞助。这样说来，RCT不同程度上反映了发达国家的利益。高成本RCT会导致其他意想不到的后果：RCT已成为市场上处方药定价高的正当理由，缺乏价格控制。与此同时，政策制定者们最近提议改变监管法律，如21世纪治疗法案（21st Century Cures Act），将以提高效率的名义减少RCT在药物审批中的作用。 

此外，因为研究成本颇高，这使得研究人员和他们的资助者希望能得到阳性研究结果，以达到获利目的。相当多的证据表明，有资助的研究比公共资金资助的研究更有可能产生有利结局。此外，截止到20世纪90年代，很显然，阳性结果的文章往往多于阴性结果的文章，对医学知识造成了损害。监管机构和期刊编辑努力应对这些问题，他们试图改善RCT的透明度，要求声明利益冲突，以及所有的临床研究都必须进行登记，这样阴性结果的研究就不会简单消失掉。 

随着RCT发展成为高成本、高价值的营销工具，临床试验行业迅速成长。20世纪70年代末，合同研究组织（CRO）已成为一个市值250亿美元的产业。这导致了一种转变：美国研究的主要研究者（principal investigators）由教学医院的医生或科研人员转变为私营机构的非学术人员在合同基础上开展的工作。CRO瞄准了国外先前未接受过治疗的、中等收入国家的受试者，因为这些地区的受试者有利于满足研究条件。现在，国家要求制药企业和CRO的监管、临床和公共卫生方案必须在理想的研究条件下进行，也就是说不考虑被检测药物在研究完成后是否会提供给当地居民。随着研究实施地点逐渐增多，研究目标始终未变：许多临床研究仍集中在药物上，对公共卫生的影响颇有限，但这在高收入国家却可产生巨大的市场潜力。低收入地区的肺结核、疟疾和其他疾病获得的关注则非常少。什么样的现代RCT可服务于公共卫生？这是一个深刻的伦理和政策问题。

RCT的过去、现在和未来

到了21世纪，尽管RCT有一定的局限性，但它仍成为了治疗证据的“黄金标准”。医生们也继续寻找比RCT更快更便宜的、或RCT不能解决问题的替代方法。除了医学，RCT越来越多的模拟化、理想化。卫生政策研究人员寻找可以实现随机化或不经意间发生的罕见环境，类似于俄勒冈州医疗补助实验（Oregon Medicaid experiment）。发展经济学家将RCT置于新实验方法的中心，宣称他们有可能“彻底改变21世纪的社会政策，就像随机试验彻底改变了20世纪的医学研究”。RCT在其他领域的扩展，也得到了相似的批评。例如，经济学家Angus Deaton认为，RCT“不能自动优于其他证据，与其他层次的证据相比，RCT并不占优势，把RCT看做“硬证据”，而其他方法看做‘软证据’并不合理。” 

尽管RCT具有局限性，但它彻底改变了医学研究，通过澄清无数干预措施的优缺点而改善了医疗保健的质量。由政府资助、并由FDA授权的临床研究人员使用RCT推进了临床研究理论和实践。批评者越来越擅长深挖RCT的缺陷，这迫使研究人员对研究设计更加警惕。从历史的角度来看，RCT并不是唯一或稳定的方法，但是这种方法已经演变为医生修订和完善临床研究的方法。

RCT是解决医疗纠纷的唯一权威仲裁者这一观念已有改变，人们将寻找更加务实的方法。实验主义者继续寻求知识生产的新方法，从meta分析到控制注册研究，这些方法都能涵盖大量不同的患者。观察性研究被视为RCT的补充，新形式的监测可将RCT嵌入到收集的电子病历数据结构中。RCT现在只是判断治疗疗效、规范治疗市场的调查工具的一部分——尽管或许是最关键的部分。这种状态近期可能会转向个体化或精准医疗。医学关注患者个体独特的病理生理学和共病状态，因此应强化监督从RCT中得到的普遍数据的适用性。

如今，我们自己已经站在RCT的历史关键点。RCT最初旨在减少偏倚，如今却成为利益冲突点，这值得我们仔细思考。制药企业和医疗设备企业追求数据是为了使他们的新产品用于新人群。执业医师希望获得可靠的证据，是为了使他们的患者最大程度获益。RCT承担着实现这两个目标的重任，RCT代表科学、政治、经济发展的历史实体。理解这个复杂的历史背景能使我们更批判和有效地认识RCT。

展望未来，考虑到RCT在全球健康研究广泛不平等中的作用，我们怎样才能确保未来试验可解决医学和全球公共卫生真正的问题呢?RCT这些历史偶然性的处理将是学术研究人员、企业研究人员和政府官员工作推进可靠、有用的医学研究的职责。

文献索引：Bothwell LE, et al. Assessing the Gold Standard--Lessons from the History of RCTs. N Engl J Med. 2016;374(22):2175-81.

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