火石研究院 | 单抗热门靶点巡礼之RANKL

（1）靶点作用机理

核因子κ-B配体受体致活剂（Receptor activator ofnuclear factor kappa-B ligand，RANKL）是肿瘤坏死因子超家族的一员，为破骨细胞分化激活的关键因子，具有诱导破骨细胞生产活化，抑制破骨细胞凋亡的作用，可用于骨质疏松的治疗。

RANKL/RANK/OGP系统是RANKL参与骨重建的典型途径，成骨细胞表达的RANKL与破骨前体细胞的RANK相结合，RANK与下游肿瘤坏死因子相关受体6（TRAF6）相结合可启动破骨细胞生产基因的转录，将破骨前体细胞诱导为成熟的破骨细胞。

骨保护素(OPG) 在上世纪 90 年代由 Amgen 科学家发现，其是Ｒ ANK 的一种可溶形式，是Ｒ ANKL 的诱导受体，可与成骨细胞上的 RANKL 结合，从而阻断 RANKL/RANK 的结合削弱整个系统的效应。

在基于该通路的药物开发中，考虑到全长的OPG在体内容易与肝素相结合表现出较差的药代动力学特征，科学家们尝试将OPG与lgG1抗体的Fc区融合改善其药代动力学活性，但融合蛋白在临床中存在安全性问题，因此科学家最终靶向RANKL抗体的开发。

另外，研究显示RANKL/RANK通路可通过活化破骨细胞促进骨转移,通过抑制RANKL可阻止肿瘤转移引起的骨质溶解和肿瘤生长，RANKL抗体在肿瘤治疗中也有应用价值。

（2）靶点代表药物

2010年6月， Amgen 靶向 RANKL 的单克隆抗体Denosumab（商用名Prolia）获得FDA批准上市用于治疗女性更年期后的骨质疏松症，这是世界首款也是迄今唯一一款用于骨质疏松的单克隆抗体。在同年11月， Denosumab 又收获预防实体瘤骨转移适应症，商品名Xgeva。之后，Denosumab又收获骨巨细胞瘤、恶性高 钙 血症、多发性骨髓瘤骨骼相关事件等适应症。2017年， Prolia 和 Xgeva分别为Amgen贡献了19.68亿美元和15.75亿美元（不包括日本市场）。

图1 Xgeva和Prolia近6年销售额（百万美元）

（3）骨质疏松市场

骨质疏松症是一种内分泌、营养、免疫、遗传多种复合因素引起的代谢性疾病，在老年人、绝经后妇女和恶性肿瘤患者中发生率较高。根据美国国家骨质疏松基金2015年度报告，大约有5400万的美国成年人目前有患骨质疏松的风险。我国大规模流行病学调查研究显示，国内骨质疏松症总患病率为12.4%，总人数已超过1.6亿。

全球骨质疏松市场容量在100亿左右，虽然远低于肿瘤市场规模，但该市场竞争程度也不像肿瘤市场那样白热化，曾诞生过数个重磅炸弹药物。目前全球治疗骨质疏松治疗药物主要有抑制骨吸收（双磷酸盐、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、RANKL抑制剂单抗）和增加骨形成两种（甲状旁腺素）等。

表1骨质疏松主要治疗药物

来源：高特佳投资

双膦酸盐曾是治疗骨质疏松症的主要品种之一，代表药物有阿仑膦酸、伊班膦酸盐、唑来膦酸。重磅药物Fosamax(Alendronic acid)巅峰销售额达31.34亿美元，曾在专利期为默沙东带来约350亿美元收入，不过专利到期后销售额开始迅速下滑。

选择性雌激素受体调节剂，在骨组织部位具有雌激素的作用，而在子宫和乳房组织中具有抗雌激素的作用，可用于预防和治疗闭经妇女的骨质疏松症，同时还可降低女性乳腺癌的发病风险。雷洛昔芬是此类药物中销售最好的药物，曾连续十年销售额在10亿美元以上，在2014年专利到期后，2015年销售额仅2.37亿美元。

甲状旁腺素类药物主要功能是调节体内钙和磷的代谢，通过促进血钙水平升高，来促进骨组织的形成。代表药物有 特立帕肽 （2008年上市）和Abaloparatide（2017年上市）。不过 特立帕肽 和Abaloparatide都带有黑框警告，具有形成骨癌风险。

Denosumab 是首款用于骨质疏松的单抗药物，为骨质疏松市场带来了新的血液，也给传统的小分子药物带来了挑战，近年来风头正盛，2017年其骨质疏松市场销售额19.68亿美元。

Denosumab之后，另外两款用于骨质疏松的单克隆抗体Romosozumab、Blosozumab正处于临床后期，这两款药物均是针对骨硬化蛋白 (sclerostin)。不过在2017年7月，FDA拒绝而Romosozumab的上市申请，骨硬化蛋白类抗体药物能否延续Denosumab的辉煌还未可知。

（4）国内企业申报情况

在国内市场方面，目前安进的Denosumab正处于III期临床，国内企业已有10个相关品种正在研发中。从注册分类看，齐鲁制药、江苏泰康、海正药业等7个品种属于Denosumab及其类似物，津曼特药业、 丽珠单抗 、嘉和生物三家属于biobetter优化产品。目前，江苏泰康、海正药业、津曼特生物、山东博安、康宁杰瑞、丽珠单抗均已开展I期临床。

表2国内企业RANKL抗体申报情况

火石创造整理

（5）小结

通过抑制破骨细胞ＲANKL的活性以及骨的重吸收，地诺单抗成为治疗骨质疏松症的新选择。不过地诺单抗是间接减少骨形成，而不是重建骨质疏松患者损坏的骨小梁结构，所以仅能起到维持作用。但也为骨质疏松患者带来了新的治疗选择。随着我国人口老龄化的进程，骨质疏松可能会是单抗另一个异军突起的市场，国内市场单抗领域的空白也为此类药物类似物和新药研发提供了新的机遇。