为什么LDL-C被降到很低水平 仍可能是安全的？

本文是孔较瘦发布的第196篇原创文章

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胆固醇学说，一直都是动脉粥样硬化疾病防治的基础，虽然有“越低越好”的说法，但这种说法属于“有效性”的范畴，能否被临床广泛接受，需要时间和研究的双重检验。本次，我们继续关注的是其“安全性”。

在上一篇文章中（LDL-C：被降得很低很低，究竟安全么?），我们讨论了LDL-C被降到很低的水平时的安全系数。笔者列举了LDL-C低水平与糖尿病、免疫、感染和肿瘤的关系，这些研究与我们平时的认知，可能存在一定出入。

为解决这种疑惑，我们从分子生物学层面、遗传性疾病、临床研究等方面，检索了目前支持LDL-C低水平安全性的相关证据。

尽管当前指南与实践中，有“1850”和“5018”的建议，但笔者认为，指南与现实最大的差距，是很多临床医生忽视血脂的管理，我们有很大一批患者还远没有达到指南建议的目标值。

所以，在这种大环境下，集中讨论LDL-C水平极低的危害，可能还为时尚早。不过随着PCSKi等新型药物的出现，我们会逐渐面对这一话题，这些各种争议也需要更多的临床研究去解决。

1.基于细胞和器官层面解释

细胞层面的饱和动力学研究证实，在LDL-C浓度约为0.064 mmol/L时，其与LDL受体已发生半最大结合。考虑到体内的大多数细胞不是直接与血浆接触，而是被间质液所包围，后者中的LDL-C浓度仅为血浆20%左右。这提示血浆LDL-C浓度为0.32 mmol/L（12.5mg/dl）时，仍能保证细胞充分摄取胆固醇。

此外，对胆固醇有潜在高需求的细胞，如产生类固醇激素的细胞或肝细胞，由于器官血管中存在网状内皮细胞，所以仍然暴露在较高水平的LDL-C中。

2.无β-脂蛋白血症和低β-脂蛋白的经验

无β-脂蛋白血症，是由微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)突变引起的常染色体隐性遗传疾病，发病率约为百万分之一。在VLDL形成的早期阶段，MTTP在载脂蛋白B(ApoB)的脂化过程中起着重要作用。这类患者血浆载脂蛋白水平很低，经常患有脂肪吸收不良和肝脂肪变性。患者可能出现神经和眼科症状，但主要原因是缺乏脂溶性维生素(A和E)，而非LDL-C水平低下。

低β-脂蛋白血症，是由编码apoB基因的APOB突变引起的。杂合子血浆LDL-C水平通常低于正常人。纯合子与脂肪吸收不良和肝脂肪变性有关，在某些患者中会发展为肝硬化和肝细胞癌。低β-脂蛋白血症，主要的代谢缺陷是肝脏和肠道对富含甘油三酯的脂蛋白分泌的破坏。因此，这些疾病的临床症状可能来自细胞内脂蛋白积聚，而不是低水平的低密度脂蛋白本身。

3.PCSK9突变的经验

2003年，人们发现了一种新的、由PCSK9基因突变所致的遗传性高胆固醇血症。患者肝脏LDL受体表达明显降低，血浆LDL-C水平升高。这表明PCSK9基因突变，是导致其功能增加而非功能缺失。据此，人们推测，PCSK9基因失活会增加LDL受体表达和降低LDL-C水平。

 PCSK 9与肝细胞LDL受体结合，从而减少其数量

在Dallas心脏研究中，通过对PCSK 9测序发现，PCSK9基因缺失者血浆LDL-C水平低于该人群的第5百分位数。另有研究者在2%的非裔美国人中发现了两个非常罕见的功能缺失突变。目前尚未观察到纯合子或复合杂合子。这些研究均提示PCSK9基因缺失突变与LDL-C水平显著降低有关。当然多项研究也已证实，血浆LDL-C水平显著下降和冠心病发病率降低密切相关。

与使用他汀进行二级预防的患者相比，PCSK9基因突变所致的LDL-C水平降低，在出生后便已存在。冠心病风险与LDL-C浓度和暴露时间密切有关。所以，从这个角度而言，对在冠心病进行一级预防有助于减少LDL-C暴露时间，其可能获益更大。

PCSK 9功能缺失突变对冠心病有保护作用，为降低LDL和预防冠心病奠定了基础。但这些基因突变的患者，除LDL-C水平极低(0.4-0.8 mmol L)外，并无明显异常。综合现有遗传学数据表明，PCSK 9缺乏症与不良后遗症没有很强的关联，提示使用PCSK 9抑制剂降低LDL-C也是安全有效的。

4.来自ANGPLT 3突变的经验

ANGPLT 3可抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，从而调节脂蛋白代谢。ANGPLT 3基因的功能缺失突变，可导致家族性混合型低血脂症。纯合子的ANGPLT 3完全缺乏，血浆LDL-C和甘油三酯水平较正常人下降了60-70%。通过对14名纯合子或复合杂合子的随访发现，除脂肪肝外，患者没有不良的临床后遗症。

5.来降脂试验的经验

在一些随机的临床试验中，把LDL-C水平低于0.65 mmol/L作为强制停止治疗的最低阈值。然而ACC/AHA胆固醇指南推荐的LDL-C下限是<1.04 mmol/L。目前广为接受的LDL-C目标值定为1.8mmol/L；若LDL-C为1.8-3.5 mmol L，则降低50%：即所谓「1850」或「5018」原则。

在他汀类药物治疗中，LDL-C水平极低并不常见。JUPITER研究纳入了16304受试者，每天给予瑞舒伐他汀20mg治疗，其中767人的LDL-C水平降至0.78 mmol/L以下。这部分人群的2型糖尿病、血尿、肝胆疾病和失眠发生率较高。但这可能是由于一种选择偏倚：在低基线LDL-C的人群中，代谢综合征的患病率较高。同时，该研究中极低LDL-C水平的受试者，出血卒中人数较少。

Alirocumab和Evolocumab两种单克隆抗体的临床试验中，LDL-C<0.65 mmol/L的比例分别是37.0%(575/1550)和26.0%(773/2976)，前者的受试者中，有9.4%的人群LDL-C<0.39 mmol/L。即便出现如此低下的LDL-C水平，其安全性依然良好。除注射部位的副作用外，未观察到其它不良反应。

GLAGOV研究中，强化治疗组的LDL-C平均为0.94 mmol/L，最低为0.52 mmol/L。该人群的免疫耐受良好，肌痛、神经认知事件及糖尿病新诊断无明显差异。

Osler I和II研究中，Evolocumab治疗组的神经认知事件发生率高于对照组，但其绝对数值很低，仅占0.9% (27/2976)。

一项综合了14项临床的研究的Meta分析显示，接受PCSK9抑制剂的患者，839人LDL-C水平＜0.65 mmol/,314人＜0.40 mmol/L。但这些LDL-C水平与整体治疗中出现的不良事件发生率或神经认知事件无关，尽管低密度脂蛋白C水平＜0.65 mmol/L组的白内障发病率似乎有所增加。

低LDL-C水平的安全性和有效性问题在FOURIER中得到了充分体现。该研究是一项多国参与的3期双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入约27500名患有心肌梗塞、缺血性脑卒中或有症状的周围动脉疾病的患者。2017年2月2日，Amgen公司宣布，FOURIER试验达到了其主要的复合终点(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、不稳定心绞痛或冠状动脉血管再通的住院治疗)和关键的次要复合终点(心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风)，且没有发现新的安全问题。

奥德赛研究的长期安全分析中，通过测定了脂溶性维生素(A，D，E，K)的含量显示，维生素E水平在Alirocumab和Evolocumab治疗组中均较低，但差异并不显著。从基线到治疗52周后，红细胞膜中的维生素E含量也保持不变。

从基线至治疗52周，受试者性激素水平无明显差异：男性受试者睾酮水平与基线相比没有变化，卵泡刺激素水平显著下降；女性雌二醇水平不变，但FSH和LH水平升高。LDL-C的水平与雌激素的变化之间没有关联。这也提示了LDL-C水平变化对类固醇激素产生的影响微乎其微。

6.小结

LDL-C水平进一步降低，可能导致动脉粥样硬化的消退。GLAGOV研究证实，即使在有限的时间内，密集地降低LDL-C也是有效的。

FOURIER研究将改变冠心病患者胆固醇治疗的游戏规则。临床医生充分了解LDL-C水平降低的获益及风险，对于帮助患者制定调脂方案至关重要。

基于细胞层面、遗传病的数据表明，循环中LDL-C水平极低，并不会产生的糖尿病、肿瘤、免疫功能及认知功能障碍的潜在风险。

临床研究资料证实，机体的重要功能，如类固醇激素及胆汁酸产生，并没有因为循环中LDL-C水平极低而受到干扰。

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