免疫和癌症中的TGF-β信号通路

转化生长因子β（TGF-β）是免疫稳态和免疫耐受的重要促进因子，抑制免疫系统多种成分的扩张和功能。干扰TGF-β信号转导，促进炎症性疾病的发生。

在肿瘤微环境中，TGF-β对免疫抑制也起着重要作用。TGF-β调节许多类型免疫细胞的产生和功能。它通过直接促进Treg细胞的扩张，抑制效应T细胞和抗原递呈树突状细胞(DC细胞)的产生和功能，控制适应性免疫。

类似地，TGF-β通过抑制自然杀伤细胞(NK细胞)和调节巨噬细胞和中性粒细胞的复杂行为来控制先天免疫系统，从而形成一个负性免疫调节输入网络。

图1：TGF-β抑制肿瘤适应性免疫的关键分子

TGF-β在免疫调节中的作用属于这种细胞因子及其家族其他成员在发育、体内平衡和组织再生中的更广泛作用。而这一途径的功能会障碍导致先天性缺陷、纤维性疾病、免疫失调和癌症。TGF-β对于大多数成年哺乳动物细胞的影响是从细胞增殖、分化、粘附、运动、新陈代谢、沟通和死亡等方面的。此外，TGF-β作为一种有效的肿瘤抑制因子，其发挥作用是通过抑制恶性肿瘤前体细胞的增殖和促进其凋亡实现的。通过细胞突变来干扰TGF-β信号通路，不仅将这些细胞转化为成熟的恶性状态，而且允许它们使用TGF-β创造一个免疫抑制肿瘤微环境(TME)，并产生额外的基质修饰剂，促进肿瘤的进展和转移。

图2：TGF-β信号通路

如上图2所示，图2A为激活的TGF-β的合成和释放；在内质网上，每个促TGF-β的分子通过三链间二硫键组装成二聚体。在被内蛋白酶呋喃裂解后，c端片段仍然与二硫键搭接同二聚体不共价结合。这种分子被称为小潜伏络合物。三个激活的TGF-β主要的释放机制为：

（1）LAP区域的胞外蛋白酶的裂解；

（2）小潜伏复合物通过LTBP1与ECM结合，在细胞收缩时通过整合素传递张力释放活化的TGF-β；

（3）在细胞表面将小的潜在复合物与GARP连接，并通过整合素释放活性的TGF-β。图2B为TGF-β的信号转导。

图3：由TGF-β信号介导的晚期癌症免疫逃避

如上图3所示：中央圆圈描述了由TGF-β指示的在TME中存在的不同免疫细胞类型中的表型转变。外面部分总结了免疫细胞中TGF-β信号调控的关键过程。其中有SMADs驱动的直接转录反应，在某些情况下与细胞特异性转录因子协同作用。

本文所述的肿瘤免疫中TGF-β作用说明了TME中存在的不同免疫细胞类型如何在各种实验系统中对TGF-β作出反应。在大多数情况下，肿瘤模型中的观察结果反映了TGF-β信号通路在体内平衡和感染期间促进耐受和抑制免疫反应的功能。

然而，目前还不清楚这里描述的单个细胞反应是如何在给定的肿瘤中协调的。它们是在肿瘤进展过程中同时发生还是顺序发生？与哪些TGF- β激活的免疫细胞类型相关？其中哪些肿瘤亚型会利用到它们？而基因组分析，包括单细胞分析，也应该有助于理解TGF- β介导的免疫逃避的生态学。这些特别重要的方面可能有助于使即将到来的基于TGF- β的免疫疗法的使用合理化。

文章来源：Immunity

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.024

IF:19.734