全基因组学发现的抑郁症风险基因座到底有何用？

越来越多的证据表明抑郁症的发病是多因素的，其中遗传因素能够解释37%抑郁症患者的发病。多个全基因组关联研究（GWAS）已经确定了多个MDD风险基因座。

尽管已经存在上百个风险基因座，但是不能全面揭示MDD发生发展的生物学机制,且这些位点很有可能并非真正的致病位点。这是因为大多数风险基因的突变位于非编码区，因此这些鉴定出的风险基因突变体可能通过调节基因表达，而不是直接增加MDD患病风险。

而表达数量性状位点(eQTL)分析可定位影响一个或多个基因表达水平的遗传变异,但是MDD发病风险相关的单核苷酸多态性位点存在高度连锁不平衡，这就使得从这些基因座中精准识别出具有功能性单核苷酸多态性位点变得困难一些。2020年3月25日中国科学院昆明动物研究所、中国科学院大学昆明生命科学学院罗雄剑教授通过功能基因组学和eQTL分析揭示34个MDD发病风险相关的单核苷酸多态性位点（SNP）的调控机制，这些功能性SNPs 可阻碍15个转录因子结合。

研究人员首先从目前基因组学数据筛选出44个MDD发病风险相关的SNPs，通过对ChIP-Seq实验筛选出30个与MDD相关转录因子（TFs）的结合位点。他们将这些转录因子的结合位点和44个MDD发病风险相关的SNPs进行匹配分析，最后识别出34个SNPs阻碍15个转录因子的结合，值得注意的是，其中75% SNPs位于内含子和基因间区域中。

为进一步证实这些SNP对转录因子的调节作用，研究人员通过体外报告基因方法检测这些功能性SNP对三种细胞系的萤光素酶活性的影响，结果发现29个SNPs至少影响一个细胞系中的萤光素酶活性，13个SNPs影响全部三个细胞系中的萤光素酶活性，这就表明这些SNPs作为功能性位点确实可以影响转录因子的结合。

具体来说位于6号染色体短臂2区2带1亚带的位点rs9262142作为功能性单核苷酸多态性位点可阻碍转录因子FOSL2, EP300,和JUND的结合；rs2919451阻碍转录因子RAD21的结合。

为进一步确定这些SNPs是否真正的调控基因表达，研究人员选择阻碍RE1沉默转录因子（REST）结合的功能性位点rs3101339进行研究，通过eQTL分析rs3101339与基因NEGR1表达相关。序列发现rs3101339位点位于基因NEGR1的启动子序列。

病毒敲低REST后NEGR1的表达也明显降低。进一步利用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除rs3101339后NEGR1表达上调。这些结果表明rs3101339可能通过调控NGER1的表达增加MDD患病风险。

但是根据上述结论，rs3101339发生突变后MDD患者NEGR1的表达是上调的，但实际上MDD患者NEGR1的表达下降，两者之间存在矛盾。这很有可能是由于rs3101339和其他位点协调调控NEGR1的表达。这就是阐明这些风险基因座与抑郁症的因果关系还存在很大的困难的原因之一。

研究人员通过数据库发现了这些SNPs可能调控的靶基因,具体如下:

HCG17, PMM1, NEGR1, XRCC6, CYP2D6

MEI1, HLA-C, VARS2, XRCC3, GFM1, FLOT1

RERE, GFM1, RARRES1, LRFN5, TRMT61A, HPR, DHX38

CSDC2, POLR3H, NHP2L1, LINC00634, DESI1, RPL31P12

这些基因可能是这些SNPs增加MDD患病风险的“桥梁”，因此这些基因可能是抑郁症的潜在靶基因。