影像组学辅助磨玻璃结节诊断的研究进展

李洪1，韩路1，李响1，虞梁1，袁梅2，顾万君3，陈亮2，王俊2

1. 南京医科大学（南京  210029）

2. 南京医科大学第一临床医学院（南京  210029）

3. 东南大学生物医学工程系（南京  210029）

基金项目：江苏省社会发展临床前沿技术基金项目 (BE2018746) ；江苏省临床医学研究中心支撑体系建设“临床研究与转化骨干培育计划” (2017CX010)

关键词：影像组学；磨玻璃结节；CT

引用本文：李洪, 韩路, 李响, 虞梁, 袁梅, 顾万君, 陈亮, 王俊. 影像组学辅助磨玻璃结节诊断的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(8): 805-809. doi: 10.7507/1007-4848.201812001

摘要

磨玻璃结节的良恶性判定对肺癌的早期发现、早期诊断、早期治疗具有重要意义。影像组学可以通过无创技术，利用结节的特征性表现实现对磨玻璃结节良恶性的早期诊断。本文就 CT 影像组学在辅助磨玻璃结节的诊断方面的最新研究进展进行综述。

正文

随着 CT 技术的快速发展与广泛应用，肺结节的检出率和恶性肺结节的比例均不断升高[1]，肺结节的良恶性判定对肺癌的早期诊治意义重大，然而目前对肺结节的定性诊断仍有很多困难。影像组学理念的提出为肿瘤无创诊断开辟了新的视角，Lambin 等[2]于 2012 年提出影像图像中蕴含肿瘤的大量特征性信息，提取这些特征性信息能够为无创作出精确诊断提供指导。自此，影像医师、临床医生和科研工作者对影像组学的关注及研究日益深入。影像组学作为一门新兴学科，通过分析影像数据和临床数据的相关性，应用自动和半自动算法对放射影像的感兴趣区域（region of interest，ROI）提取大量影像特征，寻找这些特征与临床诊疗数据之间的深层关系，提高疾病的诊疗精准程度，在临床辅助肺部磨玻璃结节的精确诊断方面也有着非常广阔的前景。本文就 CT 影像组学在辅助磨玻璃结节的诊断方面的最新研究成果进行综述。

1   磨玻璃结节定义及其病理基础

在医学影像学中，肺内单个边缘相对光整，直径不超过 3 cm 的球形或类球形病灶称为结节，磨玻璃结节（ground-glass nodule，GGN）则指在薄层 CT 影像上，直径≤3 cm，边界清楚或者模糊而密度增高的结节影，但结节内的支气管、血管影尚可辨认，在纵隔窗上此类结节通常并不显示，或者仅显示其内所包含的实性成分[3-4]。根据磨玻璃密度以及结节中是否含有实性成分，可以将 GGN 分为纯磨玻璃结节（pure ground-glass nodule，pGGN）和混合型磨玻璃结节（mixed ground-glass nodule，mGGN）。

国际癌症研究机构于 2015 年出版了新的 WHO 肺腺癌分类新标准，将原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和肺泡上皮不典型腺瘤样增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）列为非侵袭性病变，微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）、浸润腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）则被列为侵袭性病变[5]，此分类指导的临床治疗方式和预后截然不同，然而 GGN 的病理活检获取极为困难，因此新的诊断分类对影像学诊断提出了新的要求。实际上，GGN 在影像学检查中十分常见，并非仅仅为某一种疾病的特异性表现，其对应的病理基础包括肺泡上皮细胞增生性改变，肺泡间隔组织炎性增厚，终末气道内炎性分泌物填充堵塞导致肺泡内含气量减少[6]。GGN 可以由多种疾病引起，包括良性病变如炎症感染性改变、局限性间质性纤维化、肺出血、肺水肿等，也可以是肺不典型性腺样增生、原位癌、微浸润腺癌甚至浸润性腺癌的影像学表现[7]。恶性 GGN 也可以表现出分叶征、毛刺征、支气管截断征、血管集束征等[8]。已有研究表明，GGN 的影像学表现与新的肺腺癌分型明显相关，例如，磨玻璃结节的大小、实性成分比例可以判断 GGN 的侵袭性[9]；因此，根据影像学特征鉴别 GGN 的良恶性具有十分重要的临床意义。通过早期分析肺部 GGN 的部位、大小、密度、边缘、转移情况等生物学行为，可以更好地指导 GGN 的处理，从而达到早期诊断、早期治疗肺部 GGN 的目的。

2   影像组学的发展

影像组学又称放射组学，由荷兰学者 Lambin 在 2012 年首次提出[2]，其基础为定量成像技术，其目的是通过深度挖掘临床影像信息，从海量医学图像中获取特征性的定量数据，通过量化分析提高诊断准确率并进行预测。2014 年，影像组学概念开始应用于临床，Aerts 等[10]提出了著名的肿瘤无创异质性检测理念，旨在解决肿瘤时间与空间异质性对细胞学活检诊断的限制。传统有创病理检查方法虽然有可能确定病灶的病理性质，但无法对肿瘤的发生、发展以及治疗反应进行动态连续的观察。而影像组学概念认为组织微环境代谢、包括基因和蛋白水平的变化都可以在宏观影像组特征上有所表达，而且目前大多研究认为分子水平的变化甚至可以早于宏观变化几个月[11]，这种矛盾的原因就在于放射影像特征的挖掘不够深入，临床医生在分析医学影像图像时，往往仅关注病灶的大小、密度以及一些特征性形态变化等传统指标，缺乏挖掘数字化图像中所蕴含的大量数字信息的能力和工具。

近年来，影像组学相关特征提取、分析方法持续进展，其临床转化也日益加速。2016 年，Gillies 等[12]在 Radiology 杂志发表了影像组学的权威性综合述评，强调“the conversion of digital images to mineable data”是影像组学的核心，并指出在以后临床工作中，影像图像将会常规被转化为客观数据形式加以应用。目前，影像组学研究在判断肿瘤的组织学类型[13]、分级[14]、分期[15]、预后评估[16]、治疗反应[17]和预测基因变化[18-19]等方面都获得了一些很好的结果。与既往传统的有创活检相比，影像组学有以下明显优势：（1）实时、无创、连续地分析病灶特征；（2）观察病灶内肿瘤细胞的异质性，分析潜在相关基因改变；（3）检查具有极高的可重复性；（4）具有很好的卫生和社会经济学价值。这些优势也奠定了影像组学在制定个体化治疗策略时的重要地位。

影像组学从流程上具体包括影像采集、影像重建、影像分割、影像特征提取、选择和分类，建立预测模型，影像数据的信息学分析等。其中图像信息采集、重建是影像组学分析的根本和基础，图像采集、重建质量决定了特征提取、分析的可靠性。此外，影像组学特征的稳定性也和设备、扫描参数以及算法选择等因素相关[20]。影像组学研究中常用的特征选择方法包括稳定度和随机森林，预测方法则有 Cox 比例风险回归模型和逻辑回归等[21-22]。图像分割作为既往应用传统机器学习方法进行影像组学研究的关键环节，对随后的特征提取和模型构建至关重要。理想的分割方法应该实现自动化，尽量减少人机交互操作，具有高效准确且高度可重复的特点。

在过去的 20 年的临床实践中产生了许多图像分割算法，例如区域生长法[23]、图形切割法[24]、分水岭算法[25]、水平集法[26]，活动轮廓法[27]等。根据算法特点的出发角度，又可以将图像分割方法归为两大类，即基于边缘的图像分割算法和基于区域的图像分割算法[28]。基于边缘的分割算法往往存在噪声抑制和边缘平滑的冲突，在实际应用时无法满足影像组学的要求。区域分割虽然存在分割空间连续的优势，但对噪声敏感，往往会造成对图像的过分割。特征提取和选择是影像组学的核心步骤，旨在利用高维的特征数据去定量描述结节特性，包括语义特征和不可知特征，提取选择的特征越准确越全面，其构建的预测模型越精确。特征选择的常用方法有稳定度、随机森林等，预测方法则包括 Cox 比例风险回归和逻辑回归模型。Aerts 等[10]根据图像特征稳定度，筛选出一组具有预测价值的特征定量判定肿瘤表型，进而采用多变量 Cox 比例风险回归方法构建生存率预测模型。影像组学在预测非小细胞肺癌生物标志物的的研究也正显露头角。Yamamoto 等[29]利用随机森林算法分析非小细胞肺癌患者影像组特征，建立逻辑回归模型分析渐变性淋巴瘤激酶的突变，获得较高的准确率。近年来，影像组学和分子生物学的交叉研究越来越多，影像基因组学的概念应运而生，通过探索分析影像组学特征与分子标记物之间关联，可将基因表达[30]、肿瘤信号通路[31]等分子层次信息融入影像组学，挖掘无创性的生物学可解释性强的预测及预后相关影像学标记物，为肿瘤疗效、预后评估、治疗新靶点和肿瘤生物机制理解提供新的途径。

由于传统机器学习过程中算法研究需要花费相当多的精力，这导致了虽然医疗影像数据日益增多，传统机器学习方法对影像大数据并却没有表现出足够优秀的处理性能。近年来，随着人工智能机器学习技术的快速发展，影像组学也获得的质的突破。相比于传统机器学习方法，基于深度学习人工神经网络的影像组学研究方法首先对影像数据进行预处理，标示病灶位置和类型后再采用卷积神经网络自动提取和量化影像特征，最后采用回归算法对病灶进行自动检测并对影像进行判定[32]。Coudray 等[33]利用癌症基因组图谱获得的全幻灯片图像训练了一个深度卷积神经网络，并将该网络构建的模型分别在冰冻组织，石蜡包埋组织和活检组织的独立数据集验证后，在对肿瘤亚型和基因突变的诊断上获得类似于病理科医生的结果。目前深度学习在影像学中的应用还处于初步阶段，在临床应用转化中仍然存在一些亟待解决的问题，后续研究需要进一步提高准确率以达到临床应用标准。

3   影像组学在磨玻璃结节诊断中的应用现况及前景

磨玻璃结节的良恶性、侵袭性是临床诊断的重点和难点。既往临床医生对磨玻璃结节的分析往往仅关注一些表观现象，如结节直径、内部密度以及是否具有与肿块类似的特异性形态学征象，影像内部蕴含的数字化信息无法转化为直观的临床信息，临床医师自身则缺乏深度挖掘这些数据的能力和相应工具。影像组学技术通过高速并行地提取影像数据信息，并结合患者的其他临床特征，从整体特征、边缘特征、内部特征与周围组织的关系特征以及倍增时间这几个方面更加全面、详细地分析磨玻璃结节[34]并开发决策性的支持工具。

与传统二维图像分析比较，影像组学对结节的形态分析更重视结节的整体特征，将既往的直径、毛刺、空洞等简单表观信息细化至三维结构相关数字特征信息，如通过分析结节球形是否对称推测病灶内部增长是否均一，而体积变化、密度变化、结节表面积/体积比值等都能反映结节生长的信息。例如，肿瘤表面积/体积值越小说明结节形态越趋于光滑对称，其出现毛刺或分叶的可能性越小，相反，则说明结节出现毛刺或者形态不规则的可能性越大[35-36]、结节的倍增时间往往体现了肿瘤细胞的活跃性和侵袭性[37]。

目前临床上在测量肺结节体积时，常常主观地将结节看作球形结构来分析，在 CT 图像上分别数次测量结节的长径和短径，取均值作为球的直径，进而计算结节体积[39]，其结果往往不够精确。而影像组学在分析结节体积时，往往先界定感兴趣区域内体素的个数以及体素体积，进而累计后计算结节的体积，这种计算方法的结果更符合结节的实际体积[40]。相较于浸润前病变 AAH、AIS，浸润性病变 MIA、IAC 的体积明显增大，因此在缺乏其他典型特征时，影像组学可以获取更为准确的磨玻璃结节病灶的体积数据，进而为磨玻璃结节的诊疗提供重要依据。在磨玻璃结节实性成分的计算方面，影像学也有其优势。

越来越多的研究显示，纯磨玻璃结节也存在浸润性，而实性成分的多少则和浸润性明显相关。传统二维图像在区分纯磨玻璃结节的浸润性存在困难。影像组学则可以利用直方图参数来分析 ROI 内像素灰度、不同灰度像素的出现频率，通常，病灶的熵值越大、衰减值越高，存在浸润性成分的可能性也越大[40]。诸多研究也显示，直方图方法不仅可以分析病灶内是否存在浸润性成分，还可以预测结节的进展性变化[41-43]。在影像学组分析中，纹理特征可以通过灰度区域大小矩阵、灰度游程长度矩阵和灰度共生矩阵等方法提取获得，这些纹理特征与肿瘤内部异质性及侵袭性成分密切相关，在判定肿瘤的分期、治疗反应和预后方面有着非常重要的作用[44-46]。

人工智能技术在影像组学对肺部小结节的诊断也呈现快速发展的趋势。 Suzuki 等[47]使用大量的数据训练人工神经网络用于胸部结节良恶性的识别，其中恶性结节的识别准确率为 100.0%（76/76），良性结节的识别准确率为 48.4%（200/413）。Deutsch 团队利用影像组学数据训练人工智能，进而分析肺癌患者免疫细胞水平，并预测了患者对免疫治疗的相应程度，结果显示预测对免疫治疗有效患者的中位生存期（24.3 个月）比预测无效患者的中位生存期（11.5 个月）提高了 1 倍以上（延长了 1 年多）[17]。Zhao[48]利用深度学习的方法对亚厘米肺腺癌 CT 像素级标注数据和其病理结果进行训练，通过多任务卷积神经网络对亚厘米肺腺癌浸润风险程度进行自动术前评估，这种方法只需要获取常规 CT 的数据，而不要肺结节分割或者其他预先定义信息，该模型区分浸润/非浸润、IAC/非 IAC（0 期/Ⅰ期）、AAH-AIS/MIA/IAC 准确率分别达到了 78.8%、88.0%、63.3%。充分显示出深度学习在处理肺磨玻璃结节时的优势和前景。

虽然影像组学在 GGN 诊断方面的研究越来越深入，目前依然缺乏成熟、可应用于临床的预测模型，多数影像组学研究仍处于回顾性研究阶段[49]。期待在不远的将来，有更多的前瞻性研究能够整合人工智能、蛋白组学和基因组学等多学科手段，通过多中心、大数据的共享更加全面地提供肺部磨玻璃结节的特征及临床诊疗预测信息，进而更加准确地指导磨玻璃结节的诊断及治疗。

参考文献：略。

赞

打赏