HER-2与癌症的“那些事儿”，你都知道吗？

　　癌症患者，尤其是乳腺癌患者，病理报告单上常见HER-2(+)或者HER-2(-)，那HER-2到底是什么？为什么临床要检测HER-2？HER-2阳性或阴性跟癌症治疗和预后有什么关系？为何在胃癌等其他癌症中也有HER-2的身影？

　　今天，洋葱课堂为大家解读HER-2与癌症的那些事。

　　半分钟读全文

　　HER-2基因主要编码HER-2蛋白，在多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤的发生、侵袭、转移和复发密切相关。

　　目前已上市的抗HER-2靶向药物包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、抗体-药物偶联物、拉帕替尼等。

　　HER-2阳性的乳腺癌患者生存期短、预后差，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗正改写HER-2阳性乳腺癌患者的治疗结局。

　　HER-2的靶向治疗显著延长了HER-2阳性晚期胃癌患者的生存期，已成为HER-2阳性晚期胃癌一线治疗的基础策略。

　　HER-2是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素。曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗难治性HER-2阳性转移性结直肠癌，有效且耐受良好。

　　什么是HER-2？

　　HER-2基因位于17号染色体，主要编码HER-2蛋白。HER-2蛋白是一种跨膜糖蛋白，在细胞增殖、分化、血管生成等过程中发挥重要作用，其高表达可加速细胞分裂，使其增殖、分化过程失衡，最终转变为癌细胞。此外，有研究发现HER-2高表达可增加肿瘤细胞的迁移率、体外侵袭率和Ⅳ型胶原酶活性，且可干扰黏附分子合成，从而促进肿瘤侵袭、转移和复发。

　　HER-2高表达通常只出现于胎儿期，正常人体组织中其表达量极低，研究发现，HER-2在多种恶性肿瘤中高表达，并可作为肿瘤预后的评估指标。HER-2在乳腺癌和胃癌中的研究最为成熟。

　　HER-2靶向药物

　　目前已上市的抗HER-2靶向药物主要为：①曲妥珠单抗、帕妥珠单抗：两药合用可以互补增强对HER-2通路的抑制。②抗体-药物偶联物（ADC）：T-DM1（trastuzumab emtansine）是新型ADC，由曲妥珠单抗和细胞毒药物DM1连接而成，DM1发挥细胞毒作用，同时曲妥珠单抗发挥抗肿瘤作用。③拉帕替尼：可同时抑制HER-1、HER-2，从而阻断下游信号传导。④吡咯替尼：一种口服、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具有抗EGFR/HER-1、HER-2 以及 HER-4 活性，为我国自主研发的创新药。

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　　HER-2与乳腺癌

　　约20％-30％的乳腺癌患者的癌组织中有HER-2基因的过度表达，HER-2过表达的乳腺癌浸润性强、无病生存期短、预后差。HER-2阳性的晚期乳腺癌患者5年生存率较阴性者降低46%。以HER-2为靶点的靶向治疗已成为乳腺癌治疗研究的热点。

　　过去1年，针对HER-2的靶向药物曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶方案配合化疗，在国内获得三项适应症：①高复发风险的 HER-2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，②HER-2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2cm或淋巴结阳性）的新辅助治疗，③尚未接受抗HER-2治疗或化疗的HER--2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。双靶方案正改写HER2阳性乳腺癌患者的治疗结局，使晚期乳腺癌患者“摆脱”绝症成为可能。

　　HER-2与胃癌

　　研究表明，传统的胃癌分型缺乏对治疗预后的预测，基因亚型也许可以更好地指导治疗。80%胃癌患者有 HER-2基因扩增或蛋白过表达。HER-2的靶向治疗显著延长了HER2阳性晚期胃癌患者的生存期，抑制HER-2通路已成为HER-2阳性晚期胃癌一线治疗的基础策略。

　　曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案使HER-2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60％以上，总生存期(OS)达到16-20个月。曲妥珠单抗联合化疗在晚期胃癌的二线治疗和转化性治疗中亦显示突出的疗效，而且在局部进展期胃癌的新辅助治疗中有望发挥更大的作用。

　　HER-2与结直肠癌

　　结直肠癌（CRC）是常见的消化系统恶性肿瘤，具有高度侵袭性和转移性，病死率高。研究表明CRC组织中的HER-2表达水平显著高于正常结直肠组织，且与术后生存率呈负相关，与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、肿瘤分期呈显著正相关，HER-2是影响患者预后的独立危险因素。

　　发表于《柳叶刀·肿瘤》的一项多中心、2期临床试验（HERACLES），评估了曲妥珠单抗和拉帕替尼对HER-2阳性结直肠癌患者的抗肿瘤活性，结果表明：曲妥珠单抗和拉帕替尼联合治疗难治性HER-2阳性转移性结直肠癌，有效且耐受良好，为HER-2靶向药物治疗晚期转移性结直肠癌带来了希望。

　　洋葱小结

　　HER-2靶向药物——曲妥珠单抗是第一个用于实体瘤治疗的分子靶向药物，开启了科学家探索癌症分子靶向药的大门。HER-2在多种恶性肿瘤中高表达，目前，HER-2靶向药物治疗乳腺癌已取得显著的临床疗效；针对胃癌、结直肠癌的研究也在进行中，已有的研究显示出良好的疗效。探索之路仍在继续……

　　参考文献

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