小细胞肺癌，免疫靶向治疗最新进展汇总

全文概要

1.  IMpower133研究：Atezo +EP方案一线治疗方案

2. CASPIAN研究：度伐利尤单抗+EP/EC一线治疗方案

3-7为ASCO/AACR2020

3. KEYNOTE-604研究：（K药+EP）VS. EP一线方案，OS失利

4. ECOG-ACRINEA5161研究：（O药+EP/EC）VS. EP/EC一线方案，OS延长

5. CASPIAN研究：D+T+EP一线方案，OS无优势

6. 安罗替尼+化疗一线方案，ORR达到78%

7. PASSION研究：卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线方案，ORR高达34%

ES-SCLC一线治疗方案（目前）  

N Engl J Med (IMpower133)

Lancet (CASPIAN)

IMpower133研究：广泛期SCLC的一线标准治疗为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷，尽管一线化疗的缓解率较高，但患者的预后较差。IMpower 133研究是一项全球I/III期、双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨评估在EP方案的基础上联合抗PD-L1单抗atezolizumab (atezo)或安慰剂用于晚期SCLC一线治疗。本次分析旨在评估IMpower 133研究中接受PCI治疗患者CNS相关不良事件（AE）发生率。

IMpower 133研究入组了既往未接受过治疗的广泛期SCLC患者，不要求进行PD-L1检测。患者1:1随机分配接受4个周期的卡铂(AUC 5 mg/mL/min IV，第1天) + 依托铂苷(100 mg/m2 IV，第1-3天)联合atezo (1200 mg IV，第1天) 或安慰剂，21天为一个治疗周期，然后给予atezo或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或不再有临床获益。在维持治疗期间，方案允许患者进行预防性脑照射(PCI)。

但不允许患者接受根治性胸部放疗(TR)。共同主要终点为OS和研究者评估的PFS。外周血肿瘤突变负荷(bTMB)是一个探索性的研究分析终点，采用既定的cutoff值(≥16 vs < 16和≥10 vs < 10 mutations/Mb)进行分析。IMpower133研究中，atezo组 vs 安慰剂组分别入组了201例和202例患者，入组时合并脑转移患者两组分别有17例（8.5%）和18例（8.9%）。

研究过程中，共44例患者接受PCI治疗，每组各22例。与既往研究结果一致，在EP方案的基础上联合atezo用于广泛期SCLC一线治疗，显著改善患者的PFS和OS，疗效见下表。

Atezo组 vs 安慰剂组显著延长OS，两组的mOS分别为12.3 vs 10.3个月，HR 0.70 [95% CI 0.54–0.91; P = 0.0069]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的生存获益。两组的mPFS分别为5.2 vs 4.3个月，HR 0.77[95% CI 0.62–0.96; P = 0.017]，在重要亚组和既定的bTMB cutoffs 值分组中，均观察到一致的PFS获益。

确认的ORR对比，两组分别为60.2% vs 64.4%；mDOR分别为4.2 vs 3.9个月，HR 0.70[95% CI 0.53–0.92]。两组患者接受后续治疗的比例相当，Atezo组 vs 安慰剂组分别有3.0%和7.4%的患者接受了后续免疫治疗。安全性分析：共44例(每组22例)患者接受PCI治疗，7例(atezo 组3例；安慰剂组4例)患者接受胸部放疗。

Atezo组 vs 安慰剂组，3–4度治疗相关的不良事件(AE) 发生率分别为56.6% vs 56.1%；治疗相关严重AEs发生率分别为22.7% vs 18.9%。治疗相关的常见AEs（发生率>5%的3-4度AE）包括中性粒细胞减少、贫血、中性粒细胞计数减低、血小板减低、报喜不减低和粒缺性发热。常见的免疫相关AE（>1%的3-4级AE）包括皮疹、肝炎、输液反应、肺炎、结肠炎和胰腺炎。

IMpower133研究是20年来，第一个组广泛期SCLC一线治疗上，观察到超越标准治疗方案，取得有临床意义OS改善的研究。相比于单纯EP化疗，在EP方案的基础上联合atezo用于未经选择的广泛期SCLC一线治疗，可以显著延长PFS和OS。与预期一致，atezo联合EP方案，未观察到预期以外的安全性事件，包括接受PCI或胸部放疗的患者。在接受PCI治疗的患者中，头痛是最常见的CNS相关AE。

本研究中未探索根治性胸部放疗，可以考虑在后续研究中进一步探索。这一研究结果提示，Atezo +EP方案应该推荐作为初治广泛期SCLC患者一线治疗新标准。

Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer [J]. N Engl J Med, 2018, 379(23):2220-2229.

CASPIAN研究：是一项Ⅲ期、随机、开放标签的全球多中心临床试验，针对广泛期SCLC患者的一线治疗，在全球22个国家的200多个中心进行。临床计划招募805例未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者，分成三组：一组接受双免疫（度伐利尤单抗+CTLA-4抗体）+化疗；一组接受度伐利尤单抗+化疗；一组单独使用化疗。

目前，只公布了度伐利尤单抗+化疗（铂-依托泊苷）组和单独化疗（铂-依托泊苷）组的数据，试验中使用固定剂量的度伐利尤单抗(1500mg)，每3周给药一次，共4个周期，同时联合化疗，然后每4周给药一次，直至疾病进展。

在生存期方面：在度伐利尤单抗+化疗组联合组中，中位OS为13.0个月，而化疗单药组为10.3个月，降低死亡风险27%。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，度伐利尤单抗联合化疗组与化疗相比同样具有显著的优势，分别为53.7%和39.8%，33.9%和24.7%。

在ORR方面：度伐利尤单抗联合化疗与单独化疗相比同样具有优势，分别为67.9%和57.6%。度伐利尤单抗联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续应答，而化疗组仅为6.3%。说明度伐利尤单抗联合化疗方案有更强，更持久的抗肿瘤效果。

安全性方面：在CASPIAN研究中，两组之间整体安全性相似，3或4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似，甚至在严重不良事件发生率方面，度伐利尤单抗联合化疗疗法还优于单纯化疗（任何级别：31% vs 36%；3~4级：22%vs 26%）。总体来说，免疫治疗相关不良事件大多是低级别的，可以通过指南推荐的治疗进行管理和控制。

从现有数据看来，度伐利尤单抗是唯一证明一线联合依托泊苷+卡铂或顺铂均有显著生存获益的PD-L1免疫疗法。患者总生存期的延长，具有显著的统计学差异和临床意义。因此，2020年3月30日，美国食品药品管理局（FDA）正式批准阿斯利康的PD-L1抗体度伐利尤单抗注射液（durvalumab）新适应症，联合化疗用于未经系统治疗的广泛期小细胞肺癌患者。

Paz-Ares, L. et al. Durvalumabplus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment ofextensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled,open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

2020ASCO KEYNOTE-604 研究： OS 失利 KEYNOTE-604研究是一项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Charles M. Rudin等进行的 对比帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合EP（依托泊苷+铂类）方案与单独EP方案一线治疗ES-SCLC 患者的III期临床研究。（摘要号9001） 该研究最终纳入453名ES-SCLC患者，随机（1：1）分到帕博利珠单抗+EP组和安慰剂+EP组，主要研究终点为OS和PFS，ORR、DOR（缓解持续时间）和安全性是次要研究终点。 

研究结果显示 ，帕博利珠单抗+EP对比单独EP方案能够显著改善患者的PFS，两组中位PFS分别为4.5个月 vs 4.3个月（HR=0.75，95%CI 0.61-0.91，P=0.0023）。 但在最终分析时显示，帕博利珠单抗+EP虽然在ITT人群中延长了总生存OS时间，10.8个月VS 9.7个月，但没有达到统计学差异！ 两组的ORR分别是71% vs 62%，中位DOR为4.2 vs 3.7个月；治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为77% vs 75%。 ECOG-ACRINEA5161 研究： OS 延长 ECOG-ACRINEA5161研究是一项来自美国威斯康星大学麦迪逊分校Carbone癌症中心Ticiana Leal 等进行的对比了 顺铂/卡铂+依托泊苷（CE方案）单用或联合纳武利尤单抗（Nivolumab）一线治疗 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的II期临床研究。（摘要号9000） 该研究纳入了160例ES-SCLC患者，ECOG评分为0或1，之前没有接受过系统性治疗，所有患者随机（1：1）分到纳武利尤单抗+CE治疗组或单独CE方案治疗组。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR和安全性。 

研究结果显示 ，纳武利尤单抗+CE较单独CE方案治疗明显改善ES-SCLC患者的PFS，两组中位PFS分别为5.5个月和4.6个月（HR=0.65，95%CI 0.46-0.91；p=0.012）。而且，相比CE组，纳武利尤单抗+CE治疗也能够延长患者的OS，两组中位OS分别为8.5个月和11.3个月（HR=0.67，95%CI 0.46-0.98；p=0.038）。纳武利尤单抗+CE组和 CE组的ORR分别是52.29%和47.71%。治疗相关的3/4级不良事件发生率分别为77%和62%。 

该研究结果显示，对于ES-SCLC患者的一线治疗，CE方案的基础上中加入纳武利尤单抗可显著提高患者的PFS和OS且安全性良好 。 CASPIAN 研究： OS 无优势 CASPIAN是一项来自西班牙马德里十月十二日大学医院Luis G. Paz-Ares 等关于评估 度伐利尤单抗（Durvalumab，D）及Tremelimumab（T）联合EP方案一线治 疗ES-SCLC患者的疗效和安全性的III期临床研究。（摘要号9002） 该研究将所有纳入患者随机1：1：1分到D+EP组、D+T+EP组或EP组。 

研究结果显示 ，与单独EP治疗相比，D+EP可以改善患者的OS（HR=0.75，95%CI 0.62-0.91；p=0.0032）；中位OS分别为10.5个月和12.9个月。在ORR和PFS方面，D+EP相比EP组患者的ORR和PFS也有提高。而D+T+EP治疗组相比EP组患者OS有延长的趋势，但没有达到统计学差异（HR=0.82，95%CI 0.68-1.00；p=0.0451），ORR分别为58.4%vs58.0%，也无明显差异。D+EP组、D+T+EP组、EP组3/4级不良事件发生率分别为62.3%、70.3%和62.8%。 

结果显示度伐利尤单抗联合EP方案（D+EP）可明显改善患者OS，而在此方案中增加Tremelimumab（D+T+EP）并未进一步改善患者的生存预后 。 安罗替尼 + 化疗， ORR高达 78% 安罗替尼是正大天晴研发的口服抗血管多靶点药物，国内已经获批用于SCLC后线治疗。这项研究纳入了国内27例SCLC患者， 安罗替尼+化疗一线治疗 的ORR高达 77.78%，中位PFS为9.6个月，DCR为96.3%。从数据来看，该组合的疗效已经超过了现有的SCLC一线治疗效果，是个全新的靶向+化疗组合，期待后续扩大人群的数据。（摘要号9066） 2020AACR PASSION 研究： ORR 高达 34% AACR2020，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授报告了II期PASSION研究结果，研究主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者，给与 卡瑞利珠单抗+阿帕替尼二线方案 。

试验人群共分为3组，1.卡瑞利珠单抗200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日连服）；2.卡瑞利珠单抗200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药，2天停药）；3. 卡瑞利珠单抗200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药，7天停药）直到出现疾病进展，不可接受毒性反应，或调查者决定退出。

主要终点是ORR和安全性。 研究结果显示 ，共纳入59例患者，其中QD队列有47例。在QD队列，确认的ORR达34.0%，中位PFS为3.6个月，中位OS为8.4个月。化疗敏感和化疗抵抗（定义为基于铂类化疗后分别在≥90天和˂90天疾病复发）患者具有可比的确认ORR（37.5% vs 32.3%）、中位PFS（3.6个月 vs 2.7个月）和中位OS（9.6个月 vs 8.0个月）。在所有患者中，≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为72.9%，最常见严重不良事件包括高血压（25.4%）、手足综合征（13.6%）和血小板计数减少（ 13.6%）。

所有不良事件均可控。未发生治疗相关死亡情况。 结果显示，对于化疗敏感和化疗抵抗的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者，卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（VEGFR2抑制剂）治疗均显示出强效的抗肿瘤活性，并且具有可接受的安全性。